呋喃铵盐顺反异构体转化的方法技术

本发明专利技术属于医药中间体制备技术领域，具体的涉及一种呋喃铵盐顺反异构体转化的方法。将呋喃铵盐反式异构体(E)‑SMIA首先溶解于有机溶剂中，再与催化剂在有机溶剂中进行异构化反应，即将(E)‑SMIA转变成为呋喃铵盐的顺势异构体(Z)‑SMIA。本发明专利技术工艺实施过程中催化剂可反复循环利用，实验验证催化剂循环使用101次后，产品转化率未见降低，催化剂结构未观察到变化迹象；操作过程简单，转化过程中不添加任何添加剂，不产生任何其他的三废，生产工艺绿色环保。

【技术实现步骤摘要】
呋喃铵盐顺反异构体转化的方法
本专利技术属于医药中间体制备
，具体的涉及一种呋喃铵盐顺反异构体转化的方法。
技术介绍
呋喃铵盐(化学名称：(Z)-2-甲氧亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸铵)为头孢类抗生素头孢呋辛重要的中间体，在现有呋喃铵盐的制备工艺过程中，大约有10％-15％的反式异构体副产物—(E)-2-甲氧亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸氨生成，以及在精制过程中，尚有少量的呋喃铵盐产品—(Z)-2-甲氧亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸铵混入反式异构体副产物中，形成了棕黑色的废液。该废液的生成不仅降低了呋喃铵盐产品的收率，而且更为严重的是其存在的气味大、不易处理的环保问题。专利《一种利用光化学反应反应器从呋喃铵盐废渣液中回收呋喃铵盐产品的方法》中，公开了将呋喃铵盐废渣液直接加入到光化学反应器中，利用光化学反应所产生的紫外线的辐射作用，为反式异构体中的甲氧亚胺基中的C＝N-OR键提供能量，使其在空间位置上发生构型反转。结果生成与原来的反式副产物—(E)-2-甲氧亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸铵构型相反的物质，即顺式的呋喃铵盐产品—(Z)-2-甲氧亚氨基-2-(呋喃-2-基)乙酸铵的方法。所得的呋喃酮酸再进一步与甲氧铵盐等进行反应，得到呋喃铵盐产品；该方法虽然最终可以从呋喃铵盐废渣中得到呋喃铵盐产品，但却存在如下缺陷：首先，光化学反应器目前还只能作为实验教学仪器使用，能够制造的体积最大只有5升，容积太小，由于紫外线的防护方面的困难，目前还没有实现工业化；其次反式产品在母液的浓缩过程中，受到加热，导致反式异构体有所增加，与减少反式异构体产物的初衷相矛盾，增加了分离的难度，也造成了能源的浪费。专利CN107011299A中，公开了一种从呋喃铵盐废液中回收呋喃铵盐的方法，包括：呋喃铵盐废渣液在溶剂、催化剂的条件下反应，得到呋喃铵盐；所述催化剂选自金属氯化盐、金属硫酸盐、金属硝酸盐、磷酸氢盐、金属氧化物、无机酸、有机酸和无机碱中的一种或几种；所述金属选自钠、钾、钙、镁、铝、锌、铁和钴中的一种或几种；所述反应温度为50～150℃。该专利技术将呋喃铵盐废渣液在特定的催化剂体系、特定温度和溶剂存在条件下反应，实现一步法将(E)-式呋喃铵盐直接翻转为(Z)-式呋喃铵盐，最终得到热力学稳定的呋喃铵盐产品。但该专利技术仍然存在以下缺陷：首先是一次转化率低，转化率只有59％-72％，导致产物与原料的分离难度增大，后处理工艺复杂；二是所得产品的反式异构体含量偏高，质量差，达不到呋喃铵盐产品的质量标准要求；三是所用催化剂为路易斯酸金属盐，金属离子在反应体系以“裸”离子的形式存在，很容易混入到呋喃铵盐产品中，导致产品重金属含量超标。因此该工艺所的产品收率低、质量差，其工艺运行的安全可靠性还存在着一定的风险，不适合大规模的工业化生产。本专利技术研制一种呋喃铵盐生产过程中产生的反式异构体直接转化为顺势产品的工艺方法。呋喃铵盐生产过程中，在生成对人体有用的医药中间体-顺势呋喃铵盐产品的同时，还发生一种平行副反应而生成一种反式的呋喃铵盐副产物，该副产物大约占总合成量的15％左右。这部分反式副产物在生产过程中，目前的处理方法是将其分到二氯废渣残液中，气味大，对环境污染严重。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种呋喃铵盐顺反异构体转化的方法。采用一种异构化转化催化剂技术，实现工业化规模的将呋喃铵盐生产过程中产生的反式副产物全部转化为顺式产品，转化率高，操作过程简单，转化过程中不产生任何三废，生产工艺绿色环保。本专利技术所述的呋喃铵盐顺反异构体转化的方法，是将呋喃铵盐(SMIA)反式异构体(E)-SMIA首先溶解于有机溶剂中，再与催化剂在有机溶剂中进行异构化反应，即将(E)-SMIA转变成为呋喃铵盐的顺势异构体(Z)-SMIA；(E)-SMIA的结构如下：(Z)-SMIA的的结构如下：其中：有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氯乙烯、甲苯或乙酸乙酯中的一种或多种的混合物。反式异构体(E)-SMIA与有机溶剂的质量比为1:1～25。催化剂与呋喃铵盐反式副产物(E)-SMIA的质量比为0.1％-5％。异构化反应的温度是-20-100℃，优选0-50℃；异构化反应的时间为0.5-20h，优选1-8h。催化剂为金属络合物C，金属络合物C具有下述结构：金属络合物C中的M是指元素周期表中的金属元素中的任意一种；配位原子L是指元素周期表中非金属元素中的任意一种。金属络合物C中的M是铁、锡或铜等中的一种；配位原子L是磷、氧或氯等中的一种。异构化反应是在一个带搅拌的反应器中进行的，反应器的底部安装一个过滤装置，转化反应完成后，反应混合物经此过滤装置排除，催化剂留在反应釜内继续进行下一批次的反应。本专利技术是将分离出呋喃铵盐产品后的的母液，加入到含有专用催化剂的反应器中。利用催化剂的含氢活性点与反式异构体中的C＝N双键进行氢的交换转移过程，从而完成了反式异构体向顺势产品的转换。本专利技术采用了一种新的技术手段进行处理。即集中收集分离了产品后的有机溶剂的母液，将该母液加入到一个常规的反应釜中，反应釜内加入一种专用的固体催化剂，该催化剂与氢接触后，会形成一种氢化物活性点O，反式异构体与该种带活性点的催化剂接触时，C＝N双键间经过氢的相应的转换，完成了反式异构体向顺式产品的异构化反应，进而将反式异构体转化为顺式产品，反应混合物经过滤从反应釜底部排出，按照正常的分离方法得到顺式呋喃铵盐产品，催化剂留在反应釜中继续进行下一批次的反应，整个转化过程中无三废产生，环境友好，工艺简单，生产成本大为降低。本专利技术的反应机理如下：采用一种金属络合物C做催化剂，该催化剂首先吸附部分氢成为带有一个空的配位座的八面体结构，当与氢接触后，形成了氢化物活性点O，将该氢化物活性点O物质加入到一个反应器中，与SMIA的反式异构体(E)-SMIA相互作用，发生氢原子的交换，打开反式异构体中的C＝N双键变为C-N单键，随即发生了氮原子上甲氧基(-OMe)的旋转，进而转变成为SMIA的顺势异构体产品(Z)-SMIA。氢化物活性点O的结构如下：本专利技术的反应表达式如下：本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：(1)采用了一种异构化转化催化剂技术，可以工业化规模地将呋喃铵盐生产过程中产生的反式副产物全部转化为顺式产品。(2)工艺实施过程中催化剂可反复循环利用，实验验证催化剂循环使用101次后，产品转化率未见降低，催化剂结构未观察到变化迹象。(3)操作过程简单，转化过程中不添加任何添加剂，不产生任何其他的三废，生产工艺绿色环保。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术作进一步描述。实施例1选择一种催化剂C(Fe3P)，然后用通常的催化加氢方法对其进行催化加氢，从而获得带氢化物活性点的催化剂O-Ⅰ。420g呋喃铵盐反式副产物(E)-SMIA加入1000ml二氯甲烷中溶解后，加入到一个2L的安装有搅拌器的四口反应瓶中，加入0.5g预先氢化处理好的带氢化物活性点的催化剂O-Ⅰ。反应釜内温度控制在0℃在搅拌状态1小时，反应过程采用HPLC进行跟踪监测。反应结束后得到的反应液经HPLC检测，Z/E＝99.5/0.5(Z式与E式峰面积之比)。该反应液经过滤回收催化剂，现有已知的分离方法进行处理，得到呋喃铵盐产品398g，产品转本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种呋喃铵盐顺反异构体转化的方法，其特征在于：呋喃铵盐反式异构体(E)‑SMIA首先溶解于有机溶剂中，再与催化剂在有机溶剂中进行异构化反应，即将(E)‑SMIA转变成为呋喃铵盐的顺势异构体(Z)‑SMIA；(E)‑SMIA的结构如下：

【技术特征摘要】
1.一种呋喃铵盐顺反异构体转化的方法，其特征在于：呋喃铵盐反式异构体(E)-SMIA首先溶解于有机溶剂中，再与催化剂在有机溶剂中进行异构化反应，即将(E)-SMIA转变成为呋喃铵盐的顺势异构体(Z)-SMIA；(E)-SMIA的结构如下：(Z)-SMIA的的结构如下：2.根据权利要求1所述的呋喃铵盐顺反异构体转化的方法，其特征在于：有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氯乙烯、甲苯或乙酸乙酯中的一种或多种的混合物。3.根据权利要求1所述的呋喃铵盐顺反异构体转化的方法，其特征在于：反式异构体(E)-SMIA与有机溶剂的质量比为1:1～25。4.根据权利要求1所述的呋喃铵盐顺反异构体转化的方法，其特征在于：异构化反应的温度是-20-100℃，异构化反应的时间为0.5-20h。5.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋道淮，王辉，代建建，杨兆钰，
申请(专利权)人：山东金城柯瑞化学有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37