间皮素嵌合抗原受体(CAR)和抗PD-L1抗体抑制剂联用于抗癌治疗制造技术

本发明专利技术提供用于治疗与间皮素表达相关的疾病的组合物和方法，包括组合PD‑L1抑制剂施用表达间皮素特异性的嵌合抗原受体(CAR)的细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】间皮素嵌合抗原受体(CAR)和抗PD-L1抗体抑制剂联用于抗癌治疗相关申请本申请要求2015年12月22日提交的美国系列No.62/270780的优先权，将其全部内容按引用并入本文中。序列表本申请含有已经以ASCII格式电子提交的序列表并且将其全部按引用并入本文中。在2016年12月20日创建的该ASCII拷贝命名为N2067-7099WO_SL.txt并且大小为520,028个字节。专利
本专利技术总地涉及工程化表达靶向间皮素的嵌合抗原受体(CAR)的细胞(例如，免疫效应细胞)联合PD-L1抑制剂来治疗疾病的用途。专利技术背景由于正常组织的有限表达和肿瘤上的超表达，间皮素最初由Pastan和同事鉴定为肿瘤相关抗原。ChangK等，CancerRes.1992；52(1):181-186和ChangK,等，ProcNatlAcadSciUSA.1996；93(1):136-140。间皮素基因编码前体71-kDa蛋白，其经加工产生40-kDa蛋白间皮素(其通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)连接被锚定在细胞膜上)和氨基末端31-kDa脱落片段，称为巨核细胞增强因子(megkaryocyte本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗患有间皮素表达相关疾病的受试者的方法，包括向受试者施用：i)包含(例如，表达)嵌合抗原受体(CAR)的细胞，例如免疫效应细胞群，其中CAR包括间皮素结合结构域、跨膜结构域和胞内信号结构域；和ii)PD‑L1抑制剂，其中在施用包含CAR的细胞前施用PD‑L1抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.22 US 62/270,7801.一种治疗患有间皮素表达相关疾病的受试者的方法，包括向受试者施用：i)包含(例如，表达)嵌合抗原受体(CAR)的细胞，例如免疫效应细胞群，其中CAR包括间皮素结合结构域、跨膜结构域和胞内信号结构域；和ii)PD-L1抑制剂，其中在施用包含CAR的细胞前施用PD-L1抑制剂。2.权利要求1的方法，其中以一定的施用间隔来施用CAR表达细胞和PD-L1抑制剂，并且其中所述施用间隔包括单剂PD-L1抑制剂和单剂CAR-表达细胞。3.权利要求2的方法，其中所述治疗间隔在施用该剂的PD-L1抑制剂时开始，并且在施用该剂的CAR表达细胞时完成。4.权利要求2或3的方法，其中所述治疗间隔进一步包括后续的一剂或多剂，例如，1、2、3、4或5或更多剂的PD-L1抑制剂。5.权利要求2-4任一项的方法，其中在该剂的PD-L1抑制剂施用后至少2天、3天、4天、5天、6天、7天或2周，施用该剂的CAR表达细胞。6.权利要求5的方法，其中在该剂的PD-L1抑制剂施用后2天，施用该剂的CAR表达细胞。7.权利要求1的方法，其中以一定治疗间隔来施用CAR表达细胞和PD-L1抑制剂，其中所述治疗间隔包括第一和第二剂PD-L1抑制剂和一剂CAR表达细胞，并且其中在第一剂PD-L1抑制剂施用后但在第二剂PD-L1抑制剂施用前施用该剂的CAR-表达细胞。8.权利要求7的方法，其中所述治疗间隔在施用第一剂的PD-L1抑制剂时开始，并且在施用第二剂PD-L1抑制剂时完成。9.权利要求7或8的方法，其中在第一剂PD-L1抑制剂施用后至少5天、7天、1周、2周或3周，施用第二剂PD-L1抑制剂。10.权利要求7-9任一项的方法，其中在第一剂PD-L1抑制剂施用后至少2天、3天、4天、5天、6天、7天或2周，施用该剂CAR表达细胞。11.权利要求7-10任一项的方法，其中在施用该剂的CAR表达细胞后至少2天、3天、4天、5天、6天、7天或2周，施用第二剂PD-L1抑制剂。12.权利要求2-11任一项的方法，其中重复所述治疗间隔，例如一次或多次，例如，1、2、3、4或5次以上。13.权利要求2-11任一项的方法，其中所述治疗间隔后接着一个或多个(例如，1、2、3、4或5)随后的治疗间隔。14.权利要求13的方法，其中所述一个或多个随后的治疗间隔不同于第一个或之前的治疗间隔。15.权利要求13或14的方法，其中所述一个或多个随后的治疗间隔，在完成第一个或之前的治疗间隔后至少1天，例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天或2周施用。16.权利要求2-15任一项的方法，其中在完成一个或多个治疗间隔后，施用后续的一剂或多剂PD-L1抑制剂，例如，1、2、3、4，或5，或更多剂。17.权利要求16的方法，其中在完成一个或多个治疗间隔后，每5天、7天、2周、3周或4天，施用一剂PD-L1抑制剂。18.权利要求2-6任一项的方法，其中所述治疗间隔包括在施用该剂的PD-L1抑制剂后2天施用一剂CAR表达细胞，并且其中重复所述治疗间隔两次，并且其中所述治疗间隔在之前的治疗间隔完成后3天开始。19.权利要求18的方法，其中在第二个治疗间隔后，每5天、7天、2周、3周或4周，施用后续一剂或多剂的PD-L1抑制剂。20.权利要求1的方法，其中受试者施用单剂CAR表达细胞和单剂PD-L1抑制剂。21.权利要求20的方法，其中在单剂PD-L1抑制剂施用后至少2天，例如，2、3、4、5、6、7天或2周，施用单剂CAR表达细胞。22.权利要求21的方法，其中在首剂的CAR表达细胞后，向受试者施用后续的一剂或多剂(例如，1、2、3、4或5剂)的CAR表达细胞。23.权利要求22的方法，其中所述后续的一剂或多剂的CAR表达细胞，在前一剂的CAR表达细胞后至少2天，例如，2、3、4、5、6、7天或2周施用。24.权利要求23的方法，其中所述后续的一剂或多剂的CAR表达细胞，在前一剂的CAR表达细胞后至少5天施用。25.权利要求21-24任一项的方法，其中在单剂PD-L1抑制剂施用后，施用后续的一剂或多剂(例如，1、2、3、4或5剂)的PD-L1抑制剂。26.权利要求25的方法，其中所述后续的一剂或多剂PD-L1抑制剂，在前一剂的PD-L1抑制剂后至少5天、7天、2周、3周或4周施用。27.权利要求25的方法，其中所述后续的一剂或多剂PD-L1抑制剂，在一剂CAR表达细胞(例如，首剂的CAR表达细胞)后至少1、2、3、4、5、6或7天施用。28.权利要求25的方法，其中在第一剂CAR表达细胞前施用一剂或多剂(例如，1、2、3、4或5剂)PD-L1抑制剂。29.权利要求20-28任一项的方法，其中重复该一剂或多剂CAR表达细胞和该一剂或多剂PD-L1抑制剂的施用。30.之前任一项权利要求的方法，其中CAR表达细胞的剂量包括至少约1-3×107至1-3×108。31.权利要求30的方法，其中CAR表达细胞的剂量为约1-3×108细胞。32.权利要求30的方法，其中CAR表达细胞的剂量为约1-3×108细胞。33.之前任一项权利要求的方法，其中PD-L1抑制剂的剂量为1至30mg/kg，例如，约5至25mg/kg，约10至20mg/kg，或约1至5mg/kg。34.权利要求33的方法，其中PD-L1抑制剂的剂量为约10至20mg/kg。35.之前任一项权利要求的方法，其中PD-L1抑制剂包括抗体分子、小分子、多肽，例如，融合蛋白，或抑制性核酸，例如，siRNA或shRNA。36.之前任一项权利要求的方法，其中PD-L1抑制剂的特征在于以下的一个或多个：i)抑制或降低PD-L1表达，例如，PD-L1的转录或翻译；ii)抑制或降低PD-L1活性，例如，抑制或降低PD-L1与其关连受体(例如，PD-1)的结合；或iii)结合PD-L1或其受体，例如，PD-1。37.之前任一项权利要求的方法，其中PD-L1抑制剂是抗体分子。38.之前权利要求的方法，其中PD-L1抑制剂选自YW243.55.S70、MPDL3280A(atezolizumab)、MEDI-4736、MSB-0010718C(avelumab)、MDX-1105、和表6中列出的任何抗PD-L1抗体分子。39.之前任一项权利要求的方法，其中PD-L1抑制剂包括抗PD-L1抗体分子，其包含i)表6中所列的任一个PD-L1抗体分子氨基酸序列的重链互补决定区1(HCCDR1)、重链互补决定区2(HCCDR2)和重链互补决定区3(HCCDR3)；和ii)表6中所列的任一个PD-L1抗体分子氨基酸序列的轻链互补决定区1(LCCDR1)、轻链互补决定区2(LCCDR2)和轻链互补决定区3(LCCDR3)。40.权利要求39的方法，其中抗PD-L1抗体分子包含i)a)选自SEQIDNO:287、290或195的HCCDR1氨基酸序列，SEQIDNO:288的HCCDR2氨基酸序列和SEQIDNO:289的HCCDR3氨基酸序列；和b)SEQIDNO:295的LCCDR1氨基酸序列，SEQIDNO:296的LCCDR2氨基酸序列和SEQIDNO:297的LCCDR3氨基酸序列；或ii)a)选自SEQIDNO:287、290或195的HCCDR1氨基酸序列，SEQIDNO:291的HCCDR2氨基酸序列和SEQIDNO:292的HCCDR3氨基酸序列；和b)SEQIDNO:298的LCCDR1氨基酸序列，SEQIDNO:299的LCCDR2氨基酸序列和SEQIDNO:300的LCCDR3氨基酸序列。41.权利要求39或40的方法，其中抗PD-L1抗体分子包括重链可变区，其包含：i)表6中所列的任一个重链可变区的氨基酸序列，例如，SEQIDNO:304、316、324、332、336、340、348、356或364；ii)对表6中所列的任一个重链可变区的氨基酸序列(例如，SEQIDNO:304、316、324、332、336、340、348、356或364)具有至少一个、两个或三个修饰但不超过30、20或10个修饰的氨基酸序列；或iii)与表6中所列的任一个重链可变区的氨基酸序列(例如，SEQIDNO:304、316、324、332、336、340、348、356或364)具有95-99％同一性的氨基酸序列。42.权利要求39-41任一项的方法，其中抗PD-L1抗体分子包括重链，其包含：i)表6中所列的任一重链的氨基酸序列，例如，SEQIDNO:306、318、326、334、338、342、350、358、366、393、377或382；ii)对表6中所列的任一重链(例如SEQIDNO:306、318、326、334、338、342、350、358、366、393、377或382)具有至少一个、两个或三个修饰但不超过30、20或10个修饰的氨基酸序列；或iii)与表6中所列的任一重链的氨基酸序列(例如SEQIDNO:306、318、326、334、342、350、358、366、393、377或382)具有95-99％同一性的氨基酸序列。43.权利要求39-42任一项的方法，其中抗PD-L1抗体分子包括轻链可变区，其包含：i)表6中所列的任一个轻链可变区的氨基酸序列，例如，SEQIDNO:308、312、320、328、344、352、360、368或372；ii)对表6中所列的任一个轻链可变区的氨基酸序列(例如，SEQIDNO:308、312、320、328、344、352、360、368或372)具有至少一个、两个或三个修饰但不超过30、20或10个修饰的氨基酸序列；或iii)与表6中所列的任一个轻链可变区的氨基酸序列(例如，SEQIDNO:308、312、320、328、344、352、360、368或372)具有95-99％同一性的氨基酸序列。44.权利要求39-43任一项的方法，其中抗PD-L1抗体分子包括轻链，其包含：i)表6中所列的任一轻链的氨基酸序列，例如，SEQIDNO:310、314、322、330、346、354、362、370或374；ii)对表6中所列的任一轻链(例如SEQIDNO:310、314、322、330、346、354、362、370或374)具有至少一个、两个或三个修饰但不超过30、20或10个修饰的氨基酸序列；或iii)与表6中所列的任一轻链的氨基酸序列(例如SEQIDNO:310、314、322、330、346、354、362、370或374)具有95-99％同一性的氨基酸序列。45.权利要求39-44任一项的方法，其中抗PD-L1抗体分子包含：i)包含SEQIDNO:304的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:308的氨基酸序列的轻链可变结构域；ii)包含SEQIDNO:304的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:312的氨基酸序列的轻链可变结构域；iii)包含SEQIDNO:304的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:372的氨基酸序列的轻链可变结构域；iv)包含SEQIDNO:316的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:320的氨基酸序列的轻链可变结构域；v)包含SEQIDNO:316的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:352的氨基酸序列的轻链可变结构域；vi)包含SEQIDNO:324的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:328的氨基酸序列的轻链可变结构域；vii)包含SEQIDNO:324的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:360的氨基酸序列的轻链可变结构域；viii)包含SEQIDNO:332的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:328的氨基酸序列的轻链可变结构域；ix)包含SEQIDNO:336的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:328的氨基酸序列的轻链可变结构域；x)包含SEQIDNO:336的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:308的氨基酸序列的轻链可变结构域；xi)包含SEQIDNO:336的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:372的氨基酸序列的轻链可变结构域；xii)包含SEQIDNO:340的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:344的氨基酸序列的轻链可变结构域；xiii)包含SEQIDNO:340的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:372的氨基酸序列的轻链可变结构域；xiv)包含SEQIDNO:348的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:352的氨基酸序列的轻链可变结构域；xv)包含SEQIDNO:348的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:386的氨基酸序列的轻链可变结构域；xvi)包含SEQIDNO:356的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:352的氨基酸序列的轻链可变结构域；或xvii)包含SEQIDNO:78的氨基酸序列的重链可变结构域和包含SEQIDNO:368的氨基酸序列的轻链可变结构域。46.权利要求39-45任一项的方法，其中抗PD-L1抗体分子包含：i)包含SEQIDNO:306的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:310的氨基酸序列的轻链；ii)包含SEQIDNO:306的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:214的氨基酸序列的轻链；iii)包含SEQIDNO:306的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:374的氨基酸序列的轻链；iv)包含SEQIDNO:318的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:322的氨基酸序列的轻链；v)包含SEQIDNO:318的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:354的氨基酸序列的轻链；vi)包含SEQIDNO:326的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:330的氨基酸序列的轻链；vii)包含SEQIDNO:326的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:362的氨基酸序列的轻链；viii)包含SEQIDNO:334的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:330的氨基酸序列的轻链；ix)包含SEQIDNO:338的氨基酸序列的重链和包含SEQIDNO:330的氨基酸序列的轻链；x)包含SEQID...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·布罗格顿，H·W·常，B·恩格斯，G·J·弗里曼，G·J·弗雷，J·M·玛塔拉扎，R·辛格，A·H·夏普，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，宾夕法尼亚大学托管会，达纳法伯癌症研究公司，哈佛大学，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH