二氢吡啶类化合物脱氢芳构化方法及在药品检测中的用途技术

涉及二氢吡啶类化合物脱氢芳构化方法及在药品检测中的用途，化合物例如硝苯地平、氨氯地平、西尼地平、拉西地平、非洛地平、尼卡地平、尼群地平、尼莫地平与巴尼地平等，该方法在酸性水溶液中在含镍催化剂存在下进行氧化反应接着纯化而实现的。该方法可制备用于该类药物检测和质量监控的杂质对照品，还可用于为药品质量检测过程中所用仪器如溶出度仪的设计提供参考，为药物合成工艺以及制剂生产工艺的设计提供参考，以避免杂质通过工艺渠道引入，此外还可以为二氢吡啶类化合物的相关合成工艺路线提供设计提供参考。反应可在酸性水溶液中，以适宜的氧化剂(如空气)为氧化剂，在镍存在下，常温常压进行脱氢芳构化反应，反应条件温和，目标化合物转化率高，操作简便，副产物少且对环境污染小，完全是一种环境友好型的制备工艺。

【技术实现步骤摘要】
二氢吡啶类化合物脱氢芳构化方法及在药品检测中的用途
本专利技术属于医药
，涉及二氢吡啶类化合物脱氢芳构化的方法，特别是涉及例如硝苯地平、氨氯地平、西尼地平、拉西地平、非洛地平、尼卡地平、尼群地平、尼莫地平与巴尼地平等药物的二氢吡啶类化合物脱氢芳构化反应的方法，作为一类高效新型的反应，该方法可用于制备用于该类药物检测和质量监控的杂质对照品例如氨氯地平I等，还可用于为药品质量检测过程中所涉及的仪器例如溶出度试验所用仪器的设计提供参考，还可以为二氢吡啶类药物的相关合成工艺以及制剂生产工艺的设计提供参考，以避免杂质通过工艺渠道引入，此外还可以为二氢吡啶类化合物的相关合成工艺路线提供设计提供参考。本专利技术二氢吡啶类化合物的脱氢芳构化反应，可以在酸性水溶液中，以适宜的氧化剂(如空气中的氧气)为氧化剂，在镍存在的条件下，常温常压进行二氢吡啶类化合物的脱氢芳构化反应，该反应条件温和，目标化合物转化率高，操作简便，副产物少且对环境污染小，完全是一种环境友好型的制备工艺。
技术介绍
二氢吡啶类化合物，作为NAD(P)H辅酶的类似物，已经用于生物体内氧化还原机理的研究，已有数种二氢吡啶衍生物作为药物用于心血管系统疾病的治疗。例如，氨氯地平例如其苯磺酸盐、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、乐卡地平、尼卡地平、贝尼地平、拉西地平、巴尼地平例如其盐酸盐等，它们已普遍收载于各版次的中国药典中。上述药物在机体内的代谢过程或在氧化过程中，二氢吡啶结构会被氧化，即脱氢芳构化，形成相应的吡啶衍生物，这些代谢产物或氧化产物不再具有生物活性。上述二氢吡啶类化合物及其氧化即脱氢芳构化杂质(在本文中均称其为杂质I)的化学结构式分别如下：目前，已有多篇文献报道了各类可以使二氢吡啶脱氢芳构化的试剂与反应方法。但大多数二氢吡啶脱氢芳构化反应的实验条件苛刻，通常会使用大量的氧化剂，副产物多而复杂，后处理繁琐且环境污染严重。上述已收载于最新版的2015年版《中国药典》中的硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平，并且产些药物均规定需要对其杂质I进行监测。杂质对照品常用于药品质量监控中，以简易和低成本方式制备这些杂质对照品仍然是本领域技术人员迫切期待的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种简易的、低成本的方式制备二氢吡啶类化合物脱氢芳构化产物，以用于此类药物的质量检测，本专利技术的另一目的在于为二氢吡啶类药物的质量检测和评价方法提供指导，本专利技术的再一目的在于为二氢吡啶类药物的合成工艺以及制剂生产工艺的设计提供参考。已经出人意料地发现，使用简易的方法能够制备得到二氢吡啶类化合物脱氢芳构化产物，并且在制备过程中已经发现某些影响反应效率的因素同样可能对原料药合成工艺以及制剂生产工艺产生影响，由此在原料合成工艺以及制剂生产工艺中避开这些因素有利于提高产品质量。本专利技术基于此发现而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了一种二氢吡啶类化合物脱氢芳构化方法，该方法包括如下步骤：(1)将二氢吡啶类化合物置于反应瓶中，加入含酸水溶液，搅拌溶解；(2)向反应瓶中加入镍催化剂，在室温下搅拌使反应完全；(3)加碱调节pH值至7.5～8.5，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，收集有机层；(4)加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶3次，得到二氢吡啶类化合物的脱氢芳构化产物。根据本专利技术第一方面的方法，其中步骤(1)中，每100ml含酸水溶液中二氢吡啶类化合物的量为1～2g，例如1～1.5g。根据本专利技术第一方面的方法，其中步骤(1)中，所述含酸水溶液中的酸浓度(即氢离子浓度，下同)为0.2～1mol/L，例如酸浓度为0.3～0.7mol/L，例如酸浓度为0.4～0.6mol/L。根据本专利技术第一方面的方法，其中步骤(1)中，所述含酸水溶液中的酸，可以采用无机酸，如盐酸，硫酸，硝酸，磷酸等；亦可以采用有机酸，如冰醋酸。优选的酸是盐酸。根据本专利技术第一方面的方法，其中所述二氢吡啶类化合物选自：氨氯地平例如其苯磺酸盐、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、乐卡地平、尼卡地平、贝尼地平、拉西地平、巴尼地平例如其盐酸盐。根据本专利技术第一方面的方法，其中步骤(2)中，所述镍催化剂是单质镍或者含镍合金。在一个实施方案中，所述的含镍合金是奥氏体不锈钢。在一个实施方案中，所述奥氏体不锈钢是304不锈钢。在一个实施方案中，所述奥氏体不锈钢不是316不锈钢。304不锈钢和316不锈钢均具有优异的耐腐蚀性能，然而已经出人意料地发现，304不锈钢能够介导本专利技术二氢吡啶类化合物脱氢芳构化反应，但是316不锈钢不能够介导本专利技术二氢吡啶类化合物脱氢芳构化反应，由此可以给予二氢吡啶类药物在原料药合成工艺以及制剂生产工艺所用的设备、以及这些产品的后续质量监测中所用的设备，在与药品直接接触的金属表面层，应优选使用316不锈钢材质的奥氏体不锈钢，而不宜选用304不锈钢材质的奥氏体不锈钢，以避免药品生产和检测过程中出现不必要的脱氢芳构化反应发生。根据本专利技术第一方面的方法，其中步骤(2)中，每100重量份二氢吡啶类化合物中所述镍催化剂添加量以镍计为2～5重量份，例如2.5～4重量份，例如2.5～3.5重量份，例如3重量份。这些添加的镍催化剂是以20～100目的细颗粒的形式添加的，例如是以24～80目的细颗粒的形式添加的，例如是以30～60目的细颗粒的形式添加的。根据本专利技术第一方面的方法，其中步骤(2)中，在室温下搅拌使反应进行4～12小时，例如在室温下搅拌使反应进行4～10小时，例如在室温下搅拌使反应进行4～8小时。根据本专利技术第一方面的方法，其中步骤(3)中，所述的碱是无机碱。在一个实施方案中，所述的碱是碱金属氢氧化物或者碱土金属氢氧化物。在一个实施方案中，所述的碱是氢氧化钠。在一个实施方案中，所述的碱是氢氧化钠的水溶液，例如是1～2mol/L浓度的水溶液。根据本专利技术第一方面的方法，其中步骤(3)中，每次萃取使用二氯甲烷的体积与水相的相同。根据本专利技术第一方面的方法，其中步骤(2)中，随镍催化剂还一起添加亚硝酸钠和十二烷基硫酸钠。在一个实施方案中，每100重量份二氢吡啶类化合物中所述亚硝酸钠添加量为1～3重量份例如2重量份，每100重量份二氢吡啶类化合物中所述十二烷基硫酸钠添加量为0.2～0.5重量份例如0.3重量份。根据本专利技术第一方面的方法，其中步骤(4)中，加无水硫酸钠干燥的时间为8～18小时，例如10～15小时，例如10小时。进一步的，本专利技术第二方面提供了制备二氢吡啶类化合物的方法，该方法包括在获得此二氢吡啶类化合物后的纯化和精制过程中，使用内壁为玻璃的容器或者内壁为316不锈钢材质的容器进行。根据本专利技术第二方面的方法，其中所述二氢吡啶类化合物选自：氨氯地平例如其苯磺酸盐、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、乐卡地平、尼卡地平、贝尼地平、拉西地平、巴尼地平例如其盐酸盐。进一步的，本专利技术第三方面提供了制备包含二氢吡啶类化合物的药物制剂的方法，该方法包括在处理包含二氢吡啶类化合物的物料的过程中，使用内壁为玻璃的容器或者内壁为316不锈钢材质的容器进行。根据本专利技术第三方面的方法，其中所述二氢吡啶类化合物选自：氨氯地平例如其苯磺酸盐、硝苯本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二氢吡啶类化合物脱氢芳构化方法，该方法包括如下步骤：(1)将二氢吡啶类化合物置于反应瓶中，加入含酸水溶液，搅拌溶解；(2)向反应瓶中加入镍，在特定温度(如室温)下搅拌使反应完全；(3)加碱调节pH值至7.5～8.5，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，收集有机层；(4)加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶3次，得到二氢吡啶类化合物的脱氢芳构化产物。

【技术特征摘要】
1.一种二氢吡啶类化合物脱氢芳构化方法，该方法包括如下步骤：(1)将二氢吡啶类化合物置于反应瓶中，加入含酸水溶液，搅拌溶解；(2)向反应瓶中加入镍，在特定温度(如室温)下搅拌使反应完全；(3)加碱调节pH值至7.5～8.5，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和氯化钠洗涤，收集有机层；(4)加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用乙酸乙酯重结晶3次，得到二氢吡啶类化合物的脱氢芳构化产物。2.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中，每100ml含酸水溶液中二氢吡啶类化合物的量为1～2g，例如1～1.5g。3.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中，所述含酸水溶液中的酸浓度(即氢离子浓度，下同)为0.2～1mol/L，例如酸浓度为0.3～0.7mol/L，例如酸浓度为0.4～0.6mol/L。4.根据权利要求1的方法，其中步骤(1)中，所述含酸水溶液中的酸，可以采用无机酸，如盐酸，硫酸，硝酸，磷酸等；亦可以采用有机酸，如冰醋酸；优选的酸是盐酸。5.根据权利要求1的方法，其中所述二氢吡啶类化合物选自：氨氯地平例如其苯磺酸盐、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、乐卡地平、尼卡地平、贝尼地平、拉西地平、巴尼地平例如其盐酸盐。6.根据权利要求1的方法，其中步骤(2)中，所述镍是单质镍或者含镍合金；在一个实施方案中，所述的含镍合金是奥氏体不锈钢；在一个实施方案中，所述奥氏体不锈钢是304不锈钢；在一个实施方案中，所述奥氏体不锈钢不是316不锈钢。7.根据权利要求1的方法，其中：步骤(2)中，每100重量份二氢吡啶类化合物中所述镍添加量以镍计为2～5重量份，例如2.5～4重量份，例如2.5～3.5重量份，例如3重量份；例如，随镍还一起添加亚硝酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：付晖，尹光，贾伯阳，王铁松，杨文良，张喆，胡琴，段永生，
申请(专利权)人：北京市药品检验所，
类型：发明
国别省市：北京,11