一种苯磺酸氨氯地平的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种苯磺酸氨氯地平的合成工艺，涉及医药合成技术领域，解决了现有合成工艺制备的产品纯度低，产品质量可控性差的问题。本发明专利技术以苯酐为原料，并控制合成工艺的参数，缩短工艺流程，降低了合成成本，而且产品收率高达91%，制得的苯磺酸氨氯地平纯度高达99.5%；本发明专利技术采用自制的氨氯地平作为原料进一步制备苯磺酸氨氯地平，降低产品成本，产品质量可控性强。

【技术实现步骤摘要】
一种苯磺酸氨氯地平的合成工艺
本专利技术涉及医药合成
，更具体地说，它涉及一种苯磺酸氨氯地平的合成工艺。
技术介绍
苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂(钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂)。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。本品选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。在公开号为CN1263525A的中国专利技术专利中公开了一种氨氯地平苯磺酸盐的制备方法，将氨氯地平先与有机或无机酸形成盐，然后再和碱金属苯磺酸盐在水-醇混合溶剂中反应制得，收率为81～90％。由于其制备时需要先将氨氯地平成盐，然后再和苯磺酸盐反应，这增加了反应步骤，并给工业生产增加了成本。另外该方法由于利用复分解反应制备氨氯地平苯磺酸盐，因此在得到的氨氯地平苯磺酸盐中原料氨氯地平盐很难完全消除，纯度低，对产品的质量控制不利。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种苯磺酸氨氯地平的合成工艺，其具有回收率高，产品纯度高，产品质量可控性强的优点。为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种苯磺酸氨氯地平的合成工艺，包括以下步骤：步骤一，N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺的制备：在反应罐中，投入甲苯，在搅拌条件下加入苯酐，升温至60-80℃，滴加乙醇胺，加完后升温到110℃，回流脱水12小时以上，降温至20±5℃，离心过滤,用甲苯洗涤滤渣，甩干，干燥，出料，得到N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺；步骤二，4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的制备：在反应罐中，投入甲苯，搅拌升温，蒸馏甲苯，待分水器中液体充满后，保持回流分水，取样测定分水，当回流液含水率≤0.2％，改回流为蒸馏，蒸馏出甲苯，搅拌下降温，待罐内温度降至45℃时，给反应罐充氮，继续降温至0±5℃，搅拌下加入N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺，接着加入氢化钠，加毕，盖紧罐盖，在0±5℃条件下搅拌，在计量罐中抽入4-氯乙酰乙酸乙酯、甲苯并混合均匀，在0±5℃条件下向反应罐中滴加4-氯乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，滴加时间控制在4小时，加毕，继续搅拌反应，缓慢升温，使反应液温度在5小时内缓慢升至35±3℃，反应时间12小时以上，升温至48±3℃继续保温，直至反应完全，降温，控制内温30±5℃，加冰醋酸，加毕，继续搅拌使反应液中物料搅拌均匀，内温控制在30±5℃，加水，静置，将水层分出装桶，将甲苯层转入水洗罐，将水层转入反应罐中，给水洗罐中加入质量分数为25％的盐水，搅拌，静置，分去水层，得4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液；步骤三，2-(2-氯卞撑)-4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的制备：在反应罐中，投入4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，在70℃以下减压蒸馏，使分水器充满，然后继续减压回流，直至回流液中含水率≤0.2％，降温至30±5℃,加入2-氯苯甲醛，维持内温30±5℃，加入六氢吡啶，搅拌30分钟，在65℃条件下减压回流分水12小时以上，降温至30±5℃，加入水，搅拌，静置，分层，下层水层回收处理，上层即为2-(2-氯卞撑)-4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液；步骤四，邻苯二甲酰基氨氯地平粗品的制备：在反应罐中，投入2-(2-氯卞撑)-4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，在65℃以下减压蒸馏，回收甲苯，加入正己烷，搅拌，降温至30±5℃，静置，抽出正己烷洗液，在30±5℃条件下减压蒸馏除去残留的正己烷，加入冰醋酸，搅拌使物料溶解，加入3-氨基巴豆酸甲酯，维持内温30±5℃，搅拌反应65小时以上，离心过滤，用冰醋酸洗涤滤渣，甩干，在65±5℃条件下干燥至干燥失重≤5％，降温至常温，出料，得邻苯二甲酰氨氯地平粗品；步骤五，邻苯二甲酰基氨氯地平的提纯：在反应罐中，加入甲醇，搅拌升温至70±3℃，加入邻苯二甲酰氨氯地平粗品，回流4小时，降温至35±5℃，搅拌3小时，离心过滤，用甲醇洗涤滤渣，甩干，在70±5℃条件下干燥8小时以上，降温至常温，出料，得邻苯二甲酰氨氯地平；步骤六，氨氯地平的制备：向反应釜中加入甲胺溶液，搅拌下加入邻苯二甲酰基氨氯地平，维持温度30±5℃搅拌20小时以上，降温至25±5℃，过滤，用饮用水洗涤滤渣直至出水pH≤10，再用纯化水淋洗滤渣，滤干，在65±5℃条件下干燥，直至水分≤1.5％，降温至常温，出料，得到氨氯地平；步骤七，苯磺酸氨氯地平粗品的制备：将苯磺酸、纯化水加入苯磺酸溶解釜中，搅拌溶解后再加入活性炭，在35±5℃条件下搅拌脱色，过滤，得到苯磺酸溶液，将氨氯地平、纯化水加入反应釜中搅拌，搅拌下，维持反应釜内温35±5℃，滴加苯磺酸溶液，加毕，在35±5℃条件下继续搅拌，过滤，用纯化水洗涤直至出水pH≥3，在75℃条件下干燥，直至干燥失重≤3.5％出料，得到苯磺酸氨氯地平粗品；步骤八，苯磺酸氨氯地平的制备：向溶解釜中加入甲醇，搅拌下加入苯磺酸氨氯地平粗品，升温至60±5℃，保温使其溶解完全，过滤，用甲醇洗涤溶解釜及过滤器，滤液及洗涤液进入结晶釜，开动结晶釜搅拌，减压浓缩，回收甲醇，加入乙酸乙酯，进行共沸蒸馏，当结晶釜内温度上升到65℃以上时停止蒸馏，先降温至30℃，保温3小时，再降温至内温5℃搅拌3小时，离心过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，甩干，在75℃条件下干燥，直至干燥失重≤0.5％，出料，得白色苯磺酸氨氯地平；所述合成工艺按如下反应式进行：进一步优选为，所述步骤二具体包括：在反应罐中，投入甲苯，搅拌升温，蒸馏甲苯，待分水器中液体充满后，保持回流分水60分钟，取样测定分水，当回流液含水率≤0.2％，改回流为蒸馏，蒸馏出甲苯，搅拌下降温，待罐内温度降至45℃时，给反应罐充氮，继续降温至0±5℃，搅拌下加入N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺，接着加入氢化钠，加毕，盖紧罐盖，在0±5℃条件下搅拌，在计量罐中抽入4-氯乙酰乙酸乙酯、甲苯并混合均匀，在0±5℃条件下向反应罐中滴加4-氯乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，滴加时间控制在4小时，加毕，继续搅拌反应，缓慢升温，使反应液温度在5小时内缓慢升至35±3℃，反应时间≥12小时，升温至48±3℃继续保温，直至反应完全，降温，控制内温30±5℃，加冰醋酸，加毕，继续搅拌使反应液中物料搅拌均匀，内温控制在30±5℃，加水，加毕，继续搅拌30分钟，停止充氮，停止搅拌，静置，将水层分出装桶，将甲苯层转入水洗罐，将水层转入反应罐中，向反应罐中加入甲苯，搅拌，静置，将水层分出装桶，再将甲苯层转入水洗罐，将水层转入反应罐中，向反应罐中加入甲苯，搅拌，静置，将水层分出，将甲苯层合并转入水洗罐中，给水洗罐中加入质量分数为25％的盐水，搅拌15分钟，静置30分钟，分去水层，得4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液。进一步优选为，所述步骤三中减压回流时的压力为-0.07～-0.09Mpa。进一步优选为，所述步骤三中2-氯苯甲醛和六氢吡啶的添加质量比为27：1.5。进一步优选为，所述步骤四具体包括：在反应罐中，投入2-(2-氯卞撑)-4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，在65℃以下减压蒸馏，回收甲苯，加入正己烷，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种苯磺酸氨氯地平的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，N‑(2‑羟乙基)‑邻苯二甲酰亚胺的制备：在反应罐中，投入甲苯，在搅拌条件下加入苯酐，升温至60‑80℃，滴加乙醇胺，加完后升温到110℃，回流脱水12小时以上，降温至20±5℃，离心过滤,用甲苯洗涤滤渣，甩干，干燥，出料，得到N‑(2‑羟乙基)‑邻苯二甲酰亚胺；步骤二，4‑[(2‑邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的制备：在反应罐中，投入甲苯，搅拌升温，蒸馏甲苯，待分水器中液体充满后，保持回流分水，取样测定分水，当回流液含水率≤0.2％，改回流为蒸馏，蒸馏出甲苯，搅拌下降温，待罐内温度降至45℃时，给反应罐充氮，继续降温至0±5℃，搅拌下加入N‑(2‑羟乙基)‑邻苯二甲酰亚胺，接着加入氢化钠，加毕，盖紧罐盖，在0±5℃条件下搅拌，在计量罐中抽入4‑氯乙酰乙酸乙酯、甲苯并混合均匀，在0±5℃条件下向反应罐中滴加4‑氯乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，滴加时间控制在4小时，加毕，继续搅拌反应，缓慢升温，使反应液温度在5小时内缓慢升至35±3℃，反应时间12小时以上，升温至48±3℃继续保温，直至反应完全，降温，控制内温30±5℃，加冰醋酸，加毕，继续搅拌使反应液中物料搅拌均匀，内温控制在30±5℃，加水，静置，将水层分出装桶，将甲苯层转入水洗罐，将水层转入反应罐中，给水洗罐中加入质量分数为25％的盐水，搅拌，静置，分去水层，得4‑[(2‑邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液；步骤三，2‑(2‑氯卞撑)‑4‑[(2‑邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的制备：在反应罐中，投入4‑[(2‑邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，在70℃以下减压蒸馏，使分水器充满，然后继续减压回流，直至回流液中含水率≤0.2％，降温至30±5℃,加入2‑氯苯甲醛，维持内温30±5℃，加入六氢吡啶，搅拌30分钟，在65℃条件下减压回流分水12小时以上，降温至30±5℃，加入水，搅拌，静置，分层，下层水层回收处理，上层即为2‑(2‑氯卞撑)‑4‑[(2‑邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液；步骤四，邻苯二甲酰基氨氯地平粗品的制备：在反应罐中，投入2‑(2‑氯卞撑)‑4‑[(2‑邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，在65℃以下减压蒸馏，回收甲苯，加入正己烷，搅拌，降温至30±5℃，静置，抽出正己烷洗液，在30±5℃条件下减压蒸馏除去残留的正己烷，加入冰醋酸，搅拌使物料溶解，加入3‑氨基巴豆酸甲酯，维持内温30±5℃，搅拌反应65小时以上，离心过滤，用冰醋酸洗涤滤渣，甩干，在65±5℃条件下干燥至干燥失重≤5％，降温至常温，出料，得邻苯二甲酰氨氯地平粗品；步骤五，邻苯二甲酰基氨氯地平的提纯：在反应罐中，加入甲醇，搅拌升温至70±3℃，加入邻苯二甲酰氨氯地平粗品，回流4小时，降温至35±5℃，搅拌3小时，离心过滤，用甲醇洗涤滤渣，甩干，在70±5℃条件下干燥8小时以上，降温至常温，出料，得邻苯二甲酰氨氯地平；步骤六，氨氯地平的制备：向反应釜中加入甲胺溶液，搅拌下加入邻苯二甲酰基氨氯地平，维持温度30±5℃搅拌20小时以上，降温至25±5℃，过滤，用饮用水洗涤滤渣直至出水pH≤10，再用纯化水淋洗滤渣，滤干，在65±5℃条件下干燥，直至水分≤1.5％，降温至常温，出料，得到氨氯地平；步骤七，苯磺酸氨氯地平粗品的制备：将苯磺酸、纯化水加入苯磺酸溶解釜中，搅拌溶解后再加入活性炭，在35±5℃条件下搅拌脱色，过滤，得到苯磺酸溶液，将氨氯地平、纯化水加入反应釜中搅拌，搅拌下，维持反应釜内温35±5℃，滴加苯磺酸溶液，加毕，在35±5℃条件下继续搅拌，过滤，用纯化水洗涤直至出水pH≥3，在75℃条件下干燥，直至干燥失重≤3.5％出料，得到苯磺酸氨氯地平粗品；步骤八，苯磺酸氨氯地平的制备：向溶解釜中加入甲醇，搅拌下加入苯磺酸氨氯地平粗品，升温至60±5℃，保温使其溶解完全，过滤，用甲醇洗涤溶解釜及过滤器，滤液及洗涤液进入结晶釜，开动结晶釜搅拌，减压浓缩，回收甲醇，加入乙酸乙酯，进行共沸蒸馏，当结晶釜内温度上升到65℃以上时停止蒸馏，先降温至30℃，保温3小时，再降温至内温5℃搅拌3小时，离心过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，甩干，在75℃条件下干燥，直至干燥失重≤0.5％，出料，得白色苯磺酸氨氯地平；所述合成工艺按如下反应式进行：...

【技术特征摘要】
1.一种苯磺酸氨氯地平的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：步骤一，N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺的制备：在反应罐中，投入甲苯，在搅拌条件下加入苯酐，升温至60-80℃，滴加乙醇胺，加完后升温到110℃，回流脱水12小时以上，降温至20±5℃，离心过滤,用甲苯洗涤滤渣，甩干，干燥，出料，得到N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺；步骤二，4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的制备：在反应罐中，投入甲苯，搅拌升温，蒸馏甲苯，待分水器中液体充满后，保持回流分水，取样测定分水，当回流液含水率≤0.2％，改回流为蒸馏，蒸馏出甲苯，搅拌下降温，待罐内温度降至45℃时，给反应罐充氮，继续降温至0±5℃，搅拌下加入N-(2-羟乙基)-邻苯二甲酰亚胺，接着加入氢化钠，加毕，盖紧罐盖，在0±5℃条件下搅拌，在计量罐中抽入4-氯乙酰乙酸乙酯、甲苯并混合均匀，在0±5℃条件下向反应罐中滴加4-氯乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，滴加时间控制在4小时，加毕，继续搅拌反应，缓慢升温，使反应液温度在5小时内缓慢升至35±3℃，反应时间12小时以上，升温至48±3℃继续保温，直至反应完全，降温，控制内温30±5℃，加冰醋酸，加毕，继续搅拌使反应液中物料搅拌均匀，内温控制在30±5℃，加水，静置，将水层分出装桶，将甲苯层转入水洗罐，将水层转入反应罐中，给水洗罐中加入质量分数为25％的盐水，搅拌，静置，分去水层，得4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液；步骤三，2-(2-氯卞撑)-4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的制备：在反应罐中，投入4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，在70℃以下减压蒸馏，使分水器充满，然后继续减压回流，直至回流液中含水率≤0.2％，降温至30±5℃,加入2-氯苯甲醛，维持内温30±5℃，加入六氢吡啶，搅拌30分钟，在65℃条件下减压回流分水12小时以上，降温至30±5℃，加入水，搅拌，静置，分层，下层水层回收处理，上层即为2-(2-氯卞撑)-4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液；步骤四，邻苯二甲酰基氨氯地平粗品的制备：在反应罐中，投入2-(2-氯卞撑)-4-[(2-邻苯二甲酰亚胺)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，在65℃以下减压蒸馏，回收甲苯，加入正己烷，搅拌，降温至30±5℃，静置，抽出正己烷洗液，在30±5℃条件下减压蒸馏除去残留的正己烷，加入冰醋酸，搅拌使物料溶解，加入3-氨基巴豆酸甲酯，维持内温30±5℃，搅拌反应65小时以上，离心过滤，用冰醋酸洗涤滤渣，甩干，在65±5℃条件下干燥至干燥失重≤5％，降温至常温，出料，得邻苯二甲酰氨氯地平粗品；步骤五，邻苯二甲酰基氨氯地平的提纯：在反应罐中，加入甲醇，搅拌升温至70±3℃，加入邻苯二甲酰氨氯地平粗品，回流4小时，降温至35±5℃，搅拌3小时，离心过滤，用甲醇洗涤滤渣，甩干，在70±5℃条件下干燥8小时以上，降温至常温，出料，得邻苯二甲酰氨氯地平；步骤六，氨氯地平的制备：向反应釜中加入甲胺溶液，搅拌下加入邻苯二甲酰基氨氯地平，维持温度30±5℃搅拌20小时以上，降温至25±5℃，过滤，用饮用水洗涤滤渣直至出水pH≤10，再用纯化水淋洗滤渣，滤干，在65±5℃条件下干燥，直至水分≤1.5％，降温至常温，出料，得到氨氯地平；步骤七，苯磺酸氨氯地平粗品的制备：将苯磺酸、纯化水加入苯磺酸溶解釜中，搅拌溶解后再加入活性炭，在35±5℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑玉林，陈玉双，刘丽娟，高欢欢，于曜荧，
申请(专利权)人：上海峰林生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31