一种含有盐酸伊立替康的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种含有盐酸伊立替康的药物组合物及其制备方法，该制备方法将盐酸伊立替康加入乳酸水溶液之前，先调节乳酸水溶液至特定pH范围，然后在加入盐酸伊立替康、山梨醇、注射用水之后，再调节药液至特定pH范围，通过两次pH值的调节，能够显著增强注射液的长期稳定性，减少杂质产生，极大的减少了患者的用药风险，同时制备方法简单，无特殊设备要求，生产成本明显降低。

【技术实现步骤摘要】
一种含有盐酸伊立替康的药物组合物及其制备方法
本专利技术涉及医药组合物，更具体地，涉及一种含有盐酸伊立替康的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
盐酸伊立替康（Irinotecan），化学名为(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3′,4′：6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮盐酸盐，是一种半合成水溶性喜树碱类衍生物，该药物及其代谢产物SN38为DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，其与拓扑异构酶Ⅰ及DNA形成的复合物能引起DNA单链断裂，阻止DNA复制及抑制RNA合成，是晚期大肠癌的一线用药，对肺癌、乳腺癌、胰腺癌等也有一定疗效。由于盐酸伊立替康在水中微溶，且形成的水溶液容易受到环境影响发生降解反应，因此，目前上市的盐酸伊立替康注射液中，需要添加乳酸等作为稳定剂，但即便如此，仍然存在长期放置后，样品杂质含量过高的问题。根据盐酸伊立替康注射液的《国家食品药品监督管理局进口药品注册标准》，该品种的保质期（36个月）内，其他单个杂质的含量限度为0.1%，杂质总量限度为1.5%，但经过本专利技术申请人检测，现有技术多数难以在保质期内满足上述杂质水平。CN101953781A公开了一种不含山梨醇的盐酸伊立替康注射液，以枸橼酸及其盐、磷酸及其盐等缓冲盐来稳定溶液的pH值，并在生产过程中使用非金属的容器材质配液，但其公开的实施例制得的产品，放置6个月时最大单个杂质最高含量超过了0.4%，总杂更达到1.25%，本专利技术申请人按照其实施例2所述处方和制备方法制备样品，进一步长期放置至36个月，发现其其他最大单个杂质含量达到1.02%，远远超出了进口药品注册标准的限度要求。CN102885765A公开了一种含有乳酸、山梨醇、盐酸伊立替康的注射液，制备时使用金属滤芯脱炭，并采用旋转水浴灭菌，以便更有效控制有关物质的量，但该制备方法对设备要求很高，并且本专利技术申请人按照其实施例1所述处方和制备方法制备样品，长期放置至36个月，发现其他单个杂质含量为0.15%，总杂含量为1.58%，杂质水平依然较高，无法达到进口药品注册标准的要求。此外，我们也研究了原研辉瑞公司上市的伊立替康注射剂参比制剂不同时期的杂质水平，发现原研产品虽然在保质期（36个月）内杂质能够满足进口药品注册标准要求，但是将其样品进行加速试验后发现，有些批次样品加速6个月时其他单个杂质含量超过了0.1%，达到0.39%，表明原研产品在加速条件下稳定性较差，其他单个杂质含量增长迅速，产品质量仍然有待进一步提升。药品中的杂质水平能够反映出产品质量的稳定性，更低的杂质水平意味着产品稳定性更好，安全性更高，更有利于患者用药安全，而现有技术尚没有很好的解决盐酸伊立替康注射液的稳定性问题，仍然需要对注射液的处方及制备方法进行深入研究以提供一种具有长期稳定性、对生产设备无特殊要求、成本低廉的盐酸伊立替康注射液。
技术实现思路
本专利技术提供了一种含有盐酸伊立替康的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物具有长期稳定性和安全性，在36个月的保质期内，其他单个杂质和总杂能够符合进口药品注册标准，且在加速试验条件下，6个月时杂质含量也能满足进口药品注册标准，杂质含量极低，产品稳定性高，且对生产设备无特殊要求，操作简单，成本低廉。本专利技术的技术方案为：一种含有盐酸伊立替康的药物组合物，由以下组分组成：盐酸伊立替康三水合物20mg/ml山梨醇45mg/ml乳酸0.9mg/ml氢氧化钠/盐酸适量，调节药液pH至3.2～3.8注射用水加至1ml其制备方法包括以下步骤：步骤（1）：用65℃～75℃注射用水预溶解乳酸并加入配液罐中；步骤（2）：用20℃～30℃注射用水预溶解盐酸伊立替康并加入配液罐中；步骤（3）：用20℃～30℃注射用水预溶解山梨醇并加入配液罐中；步骤（4）：配液罐夹套通工艺热水加热药液至65℃～75℃，搅拌使药物溶解；步骤（5）：补加注射用水至制量的80%～85%（v/v），混匀，配液罐夹套通冷冻水控制药液温度至20℃～30℃，检查溶液应为淡黄色澄清液体；步骤（6）：用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节药液pH至3.2～3.8，然后加入20℃～30℃注射用水至最终量；步骤（7）：用经0.22μm滤芯滤过的氮气充填配料罐，并在配液罐上方进行残氧量检测；步骤（8）：将药液经一级0.45μm过滤器，再通过一级0.22μm过滤器过滤后转移至储液罐；步骤（9）：将药液经1道0.22μmPVDF除菌过滤器过滤至缓冲罐中；步骤（10）：灌装，且在灌装前充氮气保护；步骤（11）：轧盖；步骤（12）：灭菌；步骤（13）：灯检。优选的，注射液制备方法中，在步骤（2）之前，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节乳酸水溶液的pH至4.0～4.5，更为优选的，调节乳酸水溶液的pH至4.2。优选的，注射液制备方法中，步骤（6）为用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节药液pH至3.6，然后加入20℃～30℃注射用水至最终量。配液过程中，通过两次pH值的调节，能够显著增强注射液的稳定性，减少杂质产生，在36个月的保质期内，注射液的其他单个杂质可长期控制在0.05%以内，总杂控制在0.1%以内。优选的，注射液制备方法中，步骤（7）配液罐上方的残氧量＜0.2%，更为优选的，残氧量＜0.1%，通过对残氧量的控制，能够减少氧气含量，进一步提高药液稳定性。优选的，注射液制备方法中，步骤（13）灯检使用的是黄光，且光照强度在2200LX～2500LX，在此特定的灯检光照环境下，注射液不易受到灯检光线影响，药液稳定性更好。本专利技术提供了一种更为优选的盐酸伊立替康的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：步骤（1）：用65℃～75℃注射用水预溶解乳酸并加入配液罐中，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节乳酸水溶液pH至4.2；步骤（2）：用20℃～30℃注射用水预溶解盐酸伊立替康并加入配液罐中；步骤（3）：用20℃～30℃注射用水预溶解山梨醇并加入配液罐中；步骤（4）：配液罐夹套通工艺热水加热药液至65℃～75℃，搅拌使药物溶解；步骤（5）：补加注射用水至制量的80%～85%（v/v），混匀，配液罐夹套通冷冻水控制药液温度至20℃～30℃，检查溶液应为淡黄色澄清液体；步骤（6）：用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节药液pH至3.6，然后加入20℃～30℃注射用水至最终量；步骤（7）：用经0.22μm滤芯滤过的氮气充填配料罐，并在配液罐上方进行残氧量检测，残氧量需＜0.1%；步骤（8）：将药液经一级0.45μm过滤器，再通过一级0.22μm过滤器过滤后转移至储液罐；步骤（9）：用经0.22μm滤芯过滤的氮气向储液罐加压，将药液经1道0.22μmPVDF除菌过滤器过滤至缓冲罐中；步骤（10）：灌装，且在灌装前充氮气保护；步骤（11）：轧盖；步骤（12）：灭菌，灭菌温度121℃，灭菌时间至少930秒，F0值≥15；步骤（13）：灯检，使用黄光，且光照强度在2200LX～2500LX。本专利技术克服了现有盐酸伊立替康注射液的缺点，产品质量更加稳定，在加速试验6个月及长期放置36个月的保质期内杂质含量一直处于极低水平，极大的减少了患者的用药风险，同时制备方法简单，无特殊设备要求，生产成本明显降低。由于盐酸伊立替康水溶液的稳定性极差，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种含有盐酸伊立替康的药物组合物，所述组合物由以下组分组成：

【技术特征摘要】
1.一种含有盐酸伊立替康的药物组合物，所述组合物由以下组分组成：盐酸伊立替康三水合物20mg/ml山梨醇45mg/ml乳酸0.9mg/ml氢氧化钠/盐酸适量，调节药液pH至3.2～3.8注射用水加至1ml其特征在于制备方法包括以下步骤：步骤（1）：用65℃～75℃注射用水预溶解乳酸并加入配液罐中；步骤（2）：用20℃～30℃注射用水预溶解盐酸伊立替康并加入配液罐中；步骤（3）：用20℃～30℃注射用水预溶解山梨醇并加入配液罐中；步骤（4）：配液罐夹套通工艺热水加热药液至65℃～75℃，搅拌使药物溶解；步骤（5）：补加注射用水至制量的80%～85%（v/v），混匀，配液罐夹套通冷冻水控制药液温度至20℃～30℃，检查溶液应为淡黄色澄清液体；步骤（6）：用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节药液pH至3.2～3.8，然后加入20℃～30℃注射用水至最终量；步骤（7）：用经0.22μm滤芯滤过的氮气充填配料罐，，并在配液罐上方进行残氧量检测；步骤（8）：将药液经一级0.45μm过滤器，再通过一级0.22μm过滤器过滤后转移至储液罐，；步骤（9）：将药液经1道0.22μmPVDF除菌过滤器过滤至缓冲罐中；步骤（10）：灌装，且在灌装前充氮气保护；步骤（11）：轧盖；步骤（12）：灭菌;步骤（13）：灯检。2.根据权利要求1所述的有盐酸伊立替康的药物组合物，其特征在于所述制备方法中，在步骤（2）之前，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节乳酸水溶液的pH至4.0～4.5。3.根据权利要求1所述的有盐酸伊立替康的药物组合物，其特征在于所述制备方法中，步骤（6）为用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节药液pH至3.6，然后加入20℃～30℃注射用水至最终量。4.根据权利要求2所述的有盐酸伊立替康的药物组合物，其特征在于所述制备方法中，在步骤（2）之前，用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节乳酸水溶液的pH至4.2。5.根据权利要求1所述的有盐酸伊立替...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡和平，丁兆，刘云龙，韩江萍，
申请(专利权)人：四川汇宇制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51