一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的合成方法，该方法以2‑氯‑3‑三氟甲基苯胺为原料，通过在2‑氯‑3‑三氟甲基苯胺上引入甲硫基，与磺酰氯反应将甲硫基转换为氯甲基再中和加氢的方式得到纯品2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺，合成路线为

【技术实现步骤摘要】
一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法
本专利技术涉及化合物的合成领域，具体涉及一种以2-氯-3-三氟甲基苯胺为原料，合成2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法。
技术介绍
2-甲基-3-三氟甲基苯胺(2-Methyl-3-TrifluoromethylAniline)，是一种重要的医药、农药中间体，主要用于合成止疼药和除草剂、以及兽用抗炎药等，也是合成氟尼辛葡甲胺的关键中间体。由于2-甲基-3-三氟甲基苯胺苯环上取代基相互之间位置独特，合成工艺较为复杂，生产成本较高。现有技术中披露的2-氯-3-三氟甲基苯胺合成方法均存在一定的弊端。美国专利US5965735公开了一种以间氨基三氟甲苯为起始物料的合成路线，先将氨基与特戊酰氯反应，将得到的酰胺在低温条件下与丁基锂和碘甲烷或者硫酸二甲酯进行合成反应得到甲基化产物，最后脱去保护基得到目标产物，此路线用到的丁基锂的量要大于2当量，丁基锂价格较昂贵，同时用到的碘甲烷和硫酸二甲酯毒性也较大，甲基化反应需要在低温条件下进行，鉴于以上条件，此路线不适合大量工业化生产需求，合成路线如下：中国专利CN103570558公开了一种以3-氨基-4-氯三氟甲苯为起始物料的合成路线，用异丁酰氯保护氨基，用丁基锂和硫酸二甲酯进行甲基化，脱去苯环上的氯，脱保护得到目标产物，有文献报道也可以用特戊酰氯来保护氨基，其余方法同异丁酰氯，路线所采用的合成方法与以间氨基三氟甲苯无明显区别，因此，该路线也不适合大量工业化生产的需要，合成路线如下：现有技术中还存在一种以2-二氯甲基三氟甲苯为起始原料的合成法，通过与氯气和碘反应，得到中间体2-二氯甲基-5-氯三氟甲苯，收率为62％，将二氯甲基转换成甲基，得到中间体2-甲基-5-氯三氟甲苯，随后进行硝化反应，再脱氯，还原硝基得到目标产物。该路线的实验过程较繁琐，工业化的可操作性较差，不适合作为工业化路线进行开发，合成路线如下：中国专利CN102491906公开了一种以2-甲基苯胺为起始物料合成目标产物的方法，经过两步氟化反应，以4:1的比例得到目标产物和目标产物的同分异构体。该路线包含了两步氟化反应，对反应设备要求高，同时得到的产物是混合物，产物的分离纯化难度较大，因此该路线也不宜用于工业化生产，合成路线如下：
技术实现思路
为了解决以上问题，本专利技术提供了一种适于工业生产、经济成本低，更利于环保的2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方案。本专利技术制备的2-甲基-3-三氟甲基苯胺，制备工艺简单，制备过程中没有毒性试剂加入，也没有毒性物质生成，制备工艺简单且纯度较高。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，包括如下步骤：1.反应中间体I的合成：称取2-氯-3-三氟甲基苯胺，加入溶剂，搅拌均匀后，向体系中加入二甲硫醚，N-氯代琥珀酰亚胺，控制加入速度，使体系温度保持在较低温度，加完后体系在室温条件下搅拌一段时间，之后向体系中加入三乙胺，继续加热回流，降温，加入水，分液，脱去溶剂后将残留物减压蒸馏，得到反应中间体I。优选的，称取2-氯-3-三氟甲基苯胺，加入溶剂，搅拌均匀后，向体系中加入二甲硫醚，N-氯代琥珀酰亚胺，控制反应温度不超过30℃，加完后体系在室温条件下搅拌6-10h，进一步优选的，为6h。之后向体系中加入三乙胺，继续加热回流10h，降温，加入水，分液，脱去溶剂后将残留物减压蒸馏，得到反应中间体I。上述溶剂可以是二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯，优选的是二氯乙烷。优选的，步骤1中2-氯-3-三氟甲基苯胺：溶剂：二甲硫醚：N-氯代琥珀酰亚胺：三乙胺的质量比为1:(6-25):(0.3-0.65):(0.6-1.4):(0.5-1.55)。优选的，步骤1中2-氯-3-三氟甲基苯胺：溶剂：二甲硫醚：N-氯代琥珀酰亚胺：三乙胺的质量比为1:10:0.32:0.68:0.54。2.反应中间体II的合成：取步骤1中反应中间体I于反应容器中，加入二氯乙烷溶解后，室温条件下向体系中加入磺酰氯，搅拌后向体系中通入氯化氢气体至固体完全溶解，继续通氯化氢气体一段时间；体系降温后抽滤，用石油醚淋洗滤饼，得到反应中间体II；优选的，称取步骤1中得到的反应中间体I于反应容器中，加入二氯乙烷，室温条件下向体系中加入磺酰氯，待体系中出现白色固体后，继续搅拌2-4小时后，优选的，为2h；向体系中通入氯化氢气体至固体完全溶解，继续通30min-1h，优选的，为30min；体系降温，抽滤，滤饼石油醚淋洗，得到反应中间体II。优选的，步骤2中反应中间体I：二氯乙烷：磺酰氯的质量比为1:(5-13):(0.45-0.8)。优选的，步骤2中反应中间体I：二氯乙烷：磺酰氯的质量比为1:6:0.53。3.2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成取步骤2中的反应中间体II于压力反应釜中，加入乙醇、催化剂Pd/C、碱；用氢气置换体系中的空气，体系在氢气压力条件下反应一段时间，降温，抽滤，脱去溶剂，将残留物减压蒸馏，得到结晶状固体，即2-甲基-3-三氟甲基苯胺。优选的，称取步骤2中得到的反应中间体II于压力反应釜中，加入乙醇，催化剂Pd/C，碱，所选碱为三乙胺，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，优选氢氧化钠。用氢气置换体系中的空气，体系在4-6kg氢气压力条件下反应48-56h，优选的，在4kg氢气压力下反应48h；降温，抽滤，脱溶剂，残留物减压蒸馏，得到结晶状固体，即2-甲基-3-三氟甲基苯胺，合成路线如下：优选的，步骤3中反应中间体II：乙醇：催化剂Pd/C：碱的质量比为1:(4-16):(0.1-0.8):(0.3-0.9)。优选的，步骤3中反应中间体II：乙醇：催化剂Pd/C：碱的质量比为1:8:0.3:0.45。上述反应中间体I为6-氯-2-(甲硫基)甲基-3-三氟甲基苯胺，上述反应中间体II为6-氯-2-氯甲基-3-三氟甲基苯胺盐酸盐。本专利技术的有益效果1.本专利技术可以高收率的合成2-甲基-3-三氟甲基苯胺，所用原料比较经济，反应后的副产物比较容易处理，环保压力较小，可以很好的应用于工业化生产。2.本专利技术的合成路线在合成过程中没有引入有毒试剂，也没有有毒物质生成，应用于生产更加安全。具体实施方式应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。本实施例中所使用的合成原料均为市售产品，本领域技术人员可自行购买。实施例11、6-氯-2-(甲硫基)甲基-3-三氟甲基苯胺的合成：称取2-氯-3-三氟甲基苯胺606.2g，加入二氯乙烷4L，搅拌均匀后，向体系中加入二甲硫醚280.2g，N-氯代琥珀酰亚胺，控制加入速度，使体系温度不高于30度，加完后体系在室温条件下搅拌6小时后向体系中加入三乙胺636g，将体系加热回流，降温，加入水，分液，脱溶剂，残留物减压蒸馏，得到产品635.8g收率80％，HPLC纯度大于97％。1HNMR(600MHz,CDCl3)δ7.304(d,J＝8.4Hz,1H),7.016(d,J＝8.4Hz,1H),5.2–4.7(brs,2H),3.885(s,2H),2.051(s,3H)2、6-氯-2-氯甲基-3-三氟甲基苯胺盐酸盐的合成：称本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺的合成方法，其特征在于，步骤如下：(1)取2‑氯‑3‑三氟甲基苯胺加入溶剂中，搅拌均匀后，向体系中加入二甲硫醚、N‑氯代琥珀酰亚胺，控制反应体系保持在较低温度，室温下搅拌后向体系中加入三乙胺，加热回流，降温后加水，分液，脱溶剂后将残留物减压蒸馏，得到反应中间体I；(2)取步骤(1)中反应中间体I于反应容器中，加入二氯乙烷溶解后，室温条件下向体系中加入磺酰氯，搅拌后向体系中通入氯化氢气体至固体完全溶解，继续通氯化氢气体一段时间；体系降温后抽滤，用石油醚淋洗滤饼，得到反应中间体II；(3)取步骤(2)中的反应中间体II于压力反应釜中，加入乙醇、催化剂Pd/C、碱；用氢气置换体系中的空气，体系在氢气压力条件下反应一段时间，降温，抽滤，脱去溶剂，将残留物减压蒸馏，得到结晶状固体，即2‑甲基‑3‑三氟甲基苯胺。

【技术特征摘要】
1.一种2-甲基-3-三氟甲基苯胺的合成方法，其特征在于，步骤如下：(1)取2-氯-3-三氟甲基苯胺加入溶剂中，搅拌均匀后，向体系中加入二甲硫醚、N-氯代琥珀酰亚胺，控制反应体系保持在较低温度，室温下搅拌后向体系中加入三乙胺，加热回流，降温后加水，分液，脱溶剂后将残留物减压蒸馏，得到反应中间体I；(2)取步骤(1)中反应中间体I于反应容器中，加入二氯乙烷溶解后，室温条件下向体系中加入磺酰氯，搅拌后向体系中通入氯化氢气体至固体完全溶解，继续通氯化氢气体一段时间；体系降温后抽滤，用石油醚淋洗滤饼，得到反应中间体II；(3)取步骤(2)中的反应中间体II于压力反应釜中，加入乙醇、催化剂Pd/C、碱；用氢气置换体系中的空气，体系在氢气压力条件下反应一段时间，降温，抽滤，脱去溶剂，将残留物减压蒸馏，得到结晶状固体，即2-甲基-3-三氟甲基苯胺。2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)的具体操作如下：取2-氯-3-三氟甲基苯胺加入溶剂中，搅拌均匀后，向体系中加入二甲硫醚、N-氯代琥珀酰亚胺，控制反应体系温度不超过30℃，室温下搅拌6-10h后向体系中加入三乙胺，加热回流10h，降温后加水，分液，脱溶剂后将残留物减压蒸馏，得到反应中间体I；优选的，室温下搅拌6h后向体系中加入三乙胺。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述2-氯-3-三氟甲基苯胺：溶剂：二甲硫醚：N-氯代琥珀酰亚胺：三乙胺的质量比为1:(6-25):(0.3-0.65):(0.6-1.4):(0.5-1.55)。4.如权利要求3所述的制备方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宏，卫洁，李新，卢朋，孙斌，胡大伟，贺军，毛浙徽，张凯，
申请(专利权)人：济南悟通生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37