一种新型二氢卟吩e6衍生物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种新型二氢卟吩e6衍生物及其制备方法与应用，该化合物具有下述结构(I)：

A new chlorin e_6 derivative and its preparation method and Application

The invention relates to a novel chlorin E6 derivative and its preparation method and application. The compound has the following structure (I):

【技术实现步骤摘要】
一种新型二氢卟吩e6衍生物及其制备方法与应用
本专利技术属于化学制药与光动力疗法领域，特别是涉及一种新型二氢卟吩e6衍生物及其制备方法与应用。技术背景光动力疗法(PDT)是一种治疗肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的新方法。自20世纪70年代进入临床研究以来，PDT在临床治疗中已取得了令人瞩目的成就，因其具有选择性好、毒副作用小、可重复性好、安全、微创性、可协同性和相对低成本等优点脱颖而出，显示出巨大的潜力和强大的生命力。光动力疗法的原理是光敏剂进入机体后，随血液循环选择性地聚集于靶组织中，然后利用一定波长的激光直接照射到肿瘤组织上，光敏剂吸收光子能量后由基态变成不稳定的激发态，处于激发态的光敏剂与周围分子发生反应，产生高氧化活性的自由基(如单线态氧)，作用于靶细胞，引起细胞代谢紊乱，杀伤靶细胞。在光动力治疗中，光敏药物作为能量的载体、反应的桥梁而起着决定性的作用。在光动力治疗肿瘤领域，二氢卟吩e6是很重要的一种单体四吡咯化合物。二氢卟吩e6在经过光照射后的单线态氧产率很高，且具有肿瘤部位吸收快、体内清除的速度快、毒副作用小等特点(J.Phys.Chem.A，2003，107，8968-8974)。国内外科研工作者对二氢卟吩e6结构进行一些功能基团的修饰来改善它的光动力活性、生物活性和水溶性等已经做了大量的工作，并且取得了优秀的成果(TetrahedronLett.，2005，46，4161-4164)。他拉伯芬(Talaporfin)作为二氢卟吩e6的衍生物，由于具有组成单一、吸收波长(664nm)、皮肤光毒性小、给药照光时间短等的优点，美国FDA已经批准进入临床研究。与此同时，由于他拉泊芬分离制备非常困难、成本高、售价昂贵、严重影响了它的普及与推广应用，具备进一步改进的空间。在本专利中在脱镁叶绿酸a甲酯的基础上，通过与2-氨乙基吡啶反应得到一种新型二氢卟吩e6衍生物(131-吡啶乙基二氢卟吩e6酰胺二甲酯)，并对它的光动力疗效和生物活性作了有效的评价。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是克服二氢卟吩类光敏剂他拉泊芬分离制备非常困难、成本高、售价昂贵、难以普及与推广应用的缺陷，在脱镁叶绿素a甲酯化合物的基础上进行了修饰改造，在付出大量创造性劳动后用一种非常简便的方法合成了一种新的二氢卟吩e6衍生物，完成了本专利技术。本专利技术提供的该类化合物I的结构为：本专利技术提供的化合物，可以通过下述方法制备：将化合物II溶于有机溶剂中，并加入2-氨乙基吡啶，在室温条件下搅拌，后加入二氯甲烷，水洗三次，收集有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去有机溶剂，柱层析分离得到绿色固体粉末I。所述步骤中，化合物II制备化合物I时所用的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、环己酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丙醚、乙二醇二丁醚等中的任意一种或任意多种的混合物。所述步骤中，化合物II制备化合物I时所用的碱特指为2-氨乙基吡啶。所述步骤中，化合物II制备化合物I时，脱镁叶绿酸a甲酯与碱的摩尔质量比为1∶100-500。所述步骤中，化合物II制备化合物I时柱层析分离所用的填充剂为硅胶，洗脱液为洗脱液为甲醇与二氯甲烷的混合溶液，混合比范围为1∶5-100。本领域技术人员根据上述描述可合成该类化合物。本专利技术通过此种光敏剂对人食管癌细胞Eca-109的光动力试验发现，在给予一定的光照时，光敏剂能显著地抑制人食管癌细胞的增殖，具有成为光动力新药的前景。具体实施方式下面结合具体实施例，进一步阐述本专利技术。应理解，这些实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。此外应理解，在阅读了本专利技术讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。[实施例1]1、131-N-[2-(2-吡啶)乙基]二氢卟吩e6酰胺二甲酯的制备在25mL的三口烧瓶中，将脱镁叶绿酸a甲酯(100mg，0.18mmol)、四氢呋喃(4mL)与2-吡啶乙胺(2mL)，室温下搅拌16h，薄层层析监测至反应完全。将反应液中加入40mL二氯甲烷进行萃取。有机相用水(20mL×3)洗涤，饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩除去溶剂，用硅胶柱层析分离(甲醇/二氯甲烷＝1∶10)，得到131-N-[2-(2-吡啶)乙基]二氢卟吩e6酰胺二甲酯绿色固体粉末(43.8mg)，产率约为38％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δppm9.65(1H，s，H10)，9.62(1H，s，H5)，8.79(1H，s，H20)，8.39(1H，d，J＝4.8Hz，H136)，8.07(1H，dd，J＝19.0Hz，H31)，7.63(1H，dt，J＝2.6Hz，H138)，7.33(1H，d，J＝7.7Hz，H139)，7.33(1H，s，NH)，7.09(1H，dd，J＝7.6Hz，H137)，6.34(1H，dd，J＝19.0Hz，H32)，6.12(1H，dd，J＝11.6Hz，H32)，5.56(1H，d，J＝19.3Hz，H151)，5.26(1H，d，J＝19.3Hz，H151)，4.45(1H，q，J＝7.5Hz，H18)，4.36(1H，d，J＝10.0Hz，H17)，4.27-4.33(m，1H)，4.06-4.12(m，1H，H134)，3.78(2H，q，J＝8.1Hz，H81)，3.69(3H，s，Me)，3.59(3H，s，Me)，3.48(3H，s，Me)，3.43(3H，s，Me)，3.31-3.36(m，2H，H135)，3.30(3H，s，Me)，2.49-2.54(m，1H，H172)，2.18-2.25(m，1H，H171)，2.10-2.16(m，1H，H172)，1.77-1.84(m，1H，H171)，1.83(3H，d，J＝7.5Hz，Me，H18)，1.69(3H，t，J＝8.1Hz，Me，H82)，-1.59(1H，brs，NHpyrrole)，-1.82(1H，brs，NHpyrrole).MS(ESI)m/z，calcd.forC43H48O5N6：728.3686，found728.3692.UV/Vis(DMSO)，λmax(nm)：405，503，532，611，666.IR(cm-1)：3301(NHst)，2917(＝CH2)，1730(C＝Oester)，1646(C＝OamideI)，1559(C＝O)，1530(amideII).[实施例2]1、光敏剂对人食管癌细胞系Eca-109的光动力抗增殖实验受试细胞：人食管癌细胞(Eca-109)受试药物：131-N-[2-(2-吡啶)乙基]二氢卟吩e6酰胺二甲酯(以下简称光敏剂1)，替莫泊芬(对照药物，上海先辉医药科技有限公司提供)。光源：XD-650AB型激光器；SD2490型激光功率测量仪。光动力抗肿瘤细胞增殖作用实验：将处于对数生长期的细胞用胰酶消化后，完全培养基重悬成细胞悬液，随之将其接种于96孔板，每本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种新型二氢卟吩e6衍生物及其制备方法与应用，其特征是具有下述结构(I)：

【技术特征摘要】
1.一种新型二氢卟吩e6衍生物及其制备方法与应用，其特征是具有下述结构(I)：2.根据权利要求1所述的一种新型二氢卟吩e6衍生物(I)的制备方法，包括如下步骤：将化合物II溶于有机溶剂中，并加入2-乙基胺吡啶，在室温条件下搅拌反应，后加入二氯甲烷，水洗三次，收集有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压除去有机溶剂，柱层析分离得到绿色固体I。3.根据权利要求2所述的一种新型二氢卟吩e6衍生物(I)的制备方法，其特征在于：所述步骤中，化合物II制备化合物I时所用的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、环己酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃(THF)、1，4-二氧六环、乙醚、甲基叔...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志龙，达沃·马格提，高迎华，索尼娅·桑拉娜维克，朱维，陈聃烨，
申请(专利权)人：陈志龙，
类型：发明
国别省市：上海,31