金卟啉-PEG缀合物及使用方法技术

本发明专利技术公开了包括或使用一种或多种金(III)卟啉络合物的缀合物、组合物和方法。优选的缀合物是金(III)卟啉‑聚(乙二醇)(PEG)缀合物。优选的组合物和方法包括或使用这样的金(III)卟啉‑PEG缀合物。本发明专利技术公开了治疗癌症的方法，其包括施用于需要这样治疗的人包含治疗有效量的金(III)卟啉‑聚(乙二醇)(PEG)缀合物的组合物。金(III)卟啉‑PEG缀合物可以为由金(III)卟啉‑PEG缀合物的自组装形成的纳米结构的形式；或由金(III)卟啉‑PEG缀合物的纳米结构封装其它治疗剂形成的纳米复合材料的形式。

Gold porphyrin -PEG conjugates and methods of use

The invention discloses conjugates, compositions and methods comprising or using one or more gold (III) porphyrin complexes. The preferred conjugates are gold (III) porphyrin poly (ethylene glycol) (PEG) conjugates. Preferred compositions and methods include or use such a gold (III) porphyrin PEG conjugate. The invention discloses a method for treating cancer, which includes a combination of gold (III) porphyrin poly (ethylene glycol) (PEG) conjugates containing an effective amount of gold (III) for persons requiring such treatment. Gold (III) porphyrin PEG conjugates can be nanostructures formed by self-assembly of gold (III) porphyrin PEG conjugates or nanostructures of gold (III) porphyrin PEG conjugates can encapsulate nanocomposites formed by other therapeutic agents.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】金卟啉-PEG缀合物及使用方法相关申请的交叉参照本申请要求2015年12月8日提交的美国申请号62/264,525的优先权，其公开内容全部通过引用并入本文。专利
本文主题一般涉及可在水性介质中经历自组装成为纳米结构的金(III)卟啉-PEG缀合物，封装治疗剂的方法，和使用金(III)卟啉-PEG缀合物的纳米结构和纳米复合材料治疗癌症的方法。专利技术背景顺铂及其衍生物被用作针对各种形式的癌症，包括睾丸、膀胱、头和颈、卵巢、乳腺、肺、前列腺和难治性非霍奇金淋巴瘤的化疗剂。然而，在这些基于铂的化合物的临床应用中发现的毒副作用和耐药性的出现已促使科学界开发新一代的化疗剂[Sadler,etal.Curr.Opin.Chem.Biol.2008,12,197]。与主要靶向DNA的顺铂和许多其它基于铂的药物不同，金(I)和/或金(III)络合物已表现出多种作用，包括抑制硫氧还蛋白还原酶、直接DNA损害、改变细胞周期、蛋白酶体抑制和调节特定激酶[Che,etal.Chem.Soc.Rev.2015，印刷中]。这些多模式的作用对于金络合物显示针对癌细胞，特别是针对顺铂-和多药-抗性细胞系的有效细胞毒性是重要的。例如，金(III)四苯基卟啉络合物被发现导致线粒体电位的损耗和由胱天蛋白酶-依赖性和胱天蛋白酶-非依赖性线粒体死亡路径二者诱导的细胞凋亡。与它们在生理条件下的卓越稳定性(其明显不同于其它金络合物在生物介质中的迅速分解)一起，金(III)四苯基卟啉络合物表现出针对不同类型的癌，包括显示出顺铂抗性的那些癌的有前景的体内抗-癌活性[Che,etal.Chem.Commun.2011,47,9554]。然而，金(III)四苯基卟啉络合物表现出差的生物利用度和对正常细胞和组织的高毒性，这也常常发现于其它金属药物的研究中，从而阻碍转化该络合物用于临床研究。纳米技术的进步可有助于克服抗-癌金属络合物的体内实验中发现的挑战[Farokhzad,O.C.;Lippard,etal.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2008,105,17356]。由于实体瘤中存在渗漏的肿瘤血管和受损的淋巴系统，发现约100nm的纳米结构显示因增强的渗透性和滞留(EPR)作用而积累在肿瘤附近[Davis,etal.Nat.Rev.DrugDiscov.2008,7,771]。因此，纳米-制剂将允许生物分布的显著改善，并且更重要的是，减少通常在传统治疗剂中观察到的毒副作用。对于纳米-制剂的常规策略包括通过纳米级载体封装药物分子和共价连接药物分子至预形成的纳米结构(如金纳米粒子和磁性氧化铁纳米粒子)。虽然通过纳米级载体封装药物分子和共价连接药物分子至预形成的纳米结构已表明具有体外和/或体内抗-癌功效，但纳米载体以及预形成的纳米结构中的成分的毒性提出了重要的问题。一个实例是Doxil，其是临床上批准的使用聚(乙二醇)(PEG)-纳米脂质体的多柔比星的制剂。Doxil施用引起皮肤毒性(与PEG-脂质体载体相关)，所述毒性在单独施用多柔比星时不发生。因此，开发具有最少含量的纳米-装配组分的纳米结构将有利于化学疗法。本专利技术的目的是提供用于癌症疗法的金(III)-卟啉缀合物。本专利技术的目的还是提供一种不借助于纳米载体或预形成的纳米结构制备药物载荷的纳米结构或微结构的方法。本专利技术的又一个目的是提供具有最少纳米载体或预形成的纳米结构的纳米结构或微结构化疗载体。本专利技术的目的还是提供一种在有需要的受试者中选择性地靶向癌症的方法。本专利技术的还一个目的是提供一种选择性地递送化疗剂至受试者的肿瘤细胞的方法。本专利技术的进一步的目的是提供一种治疗耐化学疗法的癌症的方法。专利技术概述本文描述的组合物和方法基于这样的发现，即两亲性金属络合物通过非-共价相互作用的超分子的自组装可导致不借助于纳米载体或预形成的纳米结构而形成纳米结构或微结构。这提供了一个在性质上是相当疏水性的金(III)卟啉络合物纳米-制剂的吸引人的策略。亲水性组分引入到疏水性金(III)卟啉络合物上可在某些情况下赋予络合物两亲性特性，因而促进它们通过EPR作用在体内靶向肿瘤附近的纳米结构的形成。本文提供用于癌症疗法的自组装的两亲性金(III)卟啉(GP)缀合物及其盐。在一个优选的实施方案中，金(III)卟啉缀合物是具有式I的结构式的金(III)卟啉-聚(乙二醇)(PEG)缀合物：或其药学上可接受的盐，其中：X独立地为药学上可接受的抗衡离子；A1、A2、A3和A4独立地为芳基或用以下取代基取代的芳基：卤素、羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、羧基、酯、羰基、甲酰基、硫羟基、烷硫基、磺酰基、磺酸、叠氮基(azidyl)、硝基、异氰酸酯基、烯基、炔基、磷酰基、膦酰基(phosphonyl)；和其中任选地和独立地，至少一个An与Bn(如果Bn不是C0)或Pn(如果Bn是C0)形成共价键；B1、B2、B3和B4独立地为C0或具有与An和Pn形成共价键的两个端基的C1-C8烷基的间隔基分子；P1、P2、P3和P4独立地为氢或与An(如果Bn是C0)或Bn(如果Bn不是C0)形成共价键的聚(乙二醇)(PEG)；且其中任选地和独立地至少一个Pn是与An(如果Bn是C0)或Bn(如果Bn不是C0)形成共价键的PEG。从GP缀合物或其中的盐形成的纳米/微结构可以诱导癌细胞死亡的治疗有效量包括在药物制剂中。GP缀合物可单独用于癌症疗法，或与一种或多种化疗剂组合用于供癌症疗法的制剂中。在这个实施方案中，从GP缀合物或其盐形成的纳米/微结构被优选用来封装一种或多种治疗剂/用作一种或多种治疗剂的载体，以实现共同递送。本文还公开治疗癌症的方法，其包括施用于需要这样的治疗的受试者一种组合物，其包含有效量的单独或与一种或多种化疗剂组合的GP缀合物或其盐，以诱导癌细胞死亡。本文还公开在需要这样的治疗的受试者中减少流出泵-介导的耐药性的方法，包括施用于所述受试者一种组合物，其包含有效量的单独或与一种或多种化疗剂组合的GP缀合物或其盐，以诱导癌细胞死亡。本文还公开选择性地递送化疗剂至有需要的部位的方法，其包括封装化疗剂在包含GP-PEG(GPP)缀合物的纳米-微结构中并施用封装的化疗剂至需要这样的治疗的部位。本公开的方法和组合物的额外优点将在下面的描述中部分阐明，而部分将从描述中理解，或可通过所公开的方法和组合物的实践得知。通过所附权利要求书中特别指出的要素和组合将认识到并实现本公开的方法和组合物的优点。要理解前文的概述和以下的详述都仅仅是示例性和说明性的，且不限制所要求保护的专利技术。附图简述附图，其被结合到本说明书中并构成本说明书的一部分，说明了本公开的方法和组合物的几个实施方案并与该描述一起，用来解释本公开的方法和组合物的原理。图1显示络合物1的多功能特性，它们对于其独特的自组装特性和有效的抗-癌特性是重要的。图2是显示在酯键水解时，从缀合物释放化学治疗性金(III)卟啉部分的示意图。图3A显示于37℃孵育指定的时间间隔后，1(正方形)、A1(圆形)和Au1a(三角形)(2µM)分别进入HCT116和NCM460细胞的细胞吸收。图3B显示于37℃孵育指定的时间间隔后，络合物1(正方形)、A1(圆形)和Au1a(三角形)和NC1(倒三角形)(2µ本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在有需要的受试者中诱导癌细胞死亡的方法，其包括将一种组合物施用于所述受试者，所述组合物包含有效量的具有以下结构式的一种或多种金(III)卟啉‑PEG缀合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.08 US 62/2645251.一种在有需要的受试者中诱导癌细胞死亡的方法，其包括将一种组合物施用于所述受试者，所述组合物包含有效量的具有以下结构式的一种或多种金(III)卟啉-PEG缀合物：或其药学上可接受的盐，从而所述组合物在所述受试者中诱导癌细胞的凋亡，其中：X独立地为药学上可接受的抗衡离子；A1、A2、A3和A4独立地为芳基或用以下取代基取代的芳基：卤素、羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、羧基、酯、羰基、甲酰基、硫羟基、烷硫基、磺酰基、磺酸、叠氮基、硝基、异氰酸酯基、烯基、炔基、磷酰基或膦酰基，其中，任选和独立地，至少一个An与Bn(如果Bn不是C0)或Pn(如果Bn是C0)形成共价键；B1、B2、B3和B4独立地为C0或具有与An和Pn形成共价键的两个端基的C1-C8烷基的间隔基分子；和P1、P2、P3和P4独立地为氢或与An(如果Bn是C0)或Bn(如果Bn不是C0)形成共价键的聚(乙二醇)(PEG)，其中，任选和独立地，至少一个Pn是与An(如果Bn是C0)或Bn(如果Bn不是C0)形成共价键的PEG。2.权利要求1的方法，其中金(III)卟啉-PEG缀合物在水性介质中经历自组装成为纳米结构。3.权利要求1的方法，其中金(III)卟啉-PEG缀合物封装一种或多种抗-癌化疗剂，从而形成用于共同递送的纳米复合材料。4.权利要求3的方法，其中抗-癌化疗剂之一是多柔比星，或是含N-杂环碳烯(NHC)配体的d8金属络合物，其具有以下结构式：其中：M是Au、Pt或Pd；R1是氢或苯基；R2和R3各自是氢或一起为-CH-CH-CH-CH-；R4、R5、R7和R8各自是氢；R6和R9各自独立地选自-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、苄基、(2-羟基)乙基、苯基、萘-2-基甲基和(2-苯基)乙基；n是+1或+2；y是+1或+2；A是抗衡离子或药学上可接受的阴离子；b是-1或-2；和X、Y和Z各自独立地为碳或氮。5.权利要求4的方法，其中：M是Pt；R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8各自是氢；R6和R9是-C4H9；n是+1；yAb是CF3SO4–；X是碳；和Y和Z各自是氮。6.权利要求1的方法，其中：A1是-C6H4C(=O)-或-C6H4O-；B1是C0或-C(=O)(CH2)8C(=O)-；和P1是-O-PEG-OCH3或-NH-PEG-OCH3。7.权利要求6的方法，其中：P1是-O-PEG~5000-OCH3或-NH-PEG~5000-OCH3。8.权利要求6的方法，其中：A2、A3和A4各自为芳基；B2、B3和B4各自为C0；P2、P3和P4各自是氢；和任选地，X是氯离子。9.权利要求8的方法，其中金(III)卟啉-PEG缀合物封装一种或多种抗-癌化疗剂，从而形成用于共同递送的纳米复合材料，其中抗-癌化疗剂是多柔比星，或含NHC配体的d8金属络合物，其具有以下结构式：其中：M是Au、Pt或Pd；R1是氢或苯基；R2和R3各自是氢或一起为-CH-CH-CH-CH-；R4、R5、R7和R8各自是氢；R6和R9各自独立地选自-CH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-C5H11、-C6H13、苄基、(2-羟基)乙基、苯基、萘-2-基甲基和(2-苯基)乙基；n是+1或+2；y是+1或+2；A是抗衡离子或药学上可接受的阴离子；b是-1或-2；和X、Y和Z各自独立地为碳或氮；或其中：M是Pt；R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8各自是氢；R6和R9是-C4H9；n是+1；yAb是CF3SO4–；X是碳；和Y和Z各自是氮。10.权利要求1的方法，其中所述受试者患有选自直肠结肠癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌和多发性骨髓瘤、耐顺铂癌症和耐阿霉素癌症的癌症。11.一种靶向递送治疗剂至受试者中的癌细胞的方法，其包括将治疗剂封装在纳米结构或微结构中，所述结构包含一种或多种具有以下结构式的金(III)卟啉-PEG缀合物：或其药学上可接受的盐，其中金(III)卟啉-PEG缀合物在水性介质中经历自组装成为纳米结构，从而形成包含治疗剂和金(III)卟啉-PEG缀合物的纳米复合材料，其中：X独立地为药学上可接受的抗衡离子；A1、A2、A3和A4独立地为芳基或用以下取代基取代的芳基：卤素、羟基、烷氧基、氨基、酰胺基、羧基、酯、羰基、甲酰基、硫羟基、烷硫基、磺酰基、磺酸、叠氮基、硝基、异氰酸酯基、烯基、炔基、磷酰基或膦酰基，其中，任选和独立地，至少一个An与Bn(如果Bn不是C0)或Pn(如果Bn是C0)形成共价键；B1、B2、B3和B4独立地为C0或具有与An和Pn形成共价键的两个端基的C1-C8烷基的间隔基分子；和P1、P2、P3和P4独立地为氢或与An(如果Bn是C0)或Bn(如果Bn不是C0)形成共价键的聚(乙二醇)(PEG)，其中，任选和独立地，至少一个Pn是与An(如果Bn是C0)或Bn(如果Bn不是C0)形成共价键的PEG。12.权利要求11的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：支志明，钟亦琛，
申请(专利权)人：香港大学，
类型：发明
国别省市：中国香港,81