二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物及制备和应用制造技术

本发明专利技术提供一类二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物，将氰类化合物与2‑氨基‑4‑二甲胺基‑1,3,5‑三嗪混合加入溶剂中，在铜催化剂和添加剂存在下，在60～135℃温度下搅拌反应15～30小时，反应结束后，反应液后处理制得。本发明专利技术的制备方法，设计合理，工艺反应条件温和，原料易得，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本发明专利技术所提供的二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物显示一定的抗人骨肉瘤细胞活性，在制备抗肿瘤活性药物中的应用，尤其在制备治疗骨肉瘤药物中的应用，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。结构通式为：

Dimethylamino Substituted [1,2,4] Triazole and Triazine Compounds and Their Preparation and Application

The invention provides a class of dimethylamine substituted [1,2,4] triazole and triazine compounds. Cyanide compounds and 2 amino 4 dimethylamine 1,3,5 triazine are mixed into solvents and stirred for 15-30 hours at 60-135 (?) C in the presence of copper catalysts and additives. After the reaction is finished, the reaction liquid is behind. Well made. The preparation method of the invention has reasonable design, mild reaction conditions, easy access to raw materials, convenient operation and low cost, and has wide industrial application prospect. The dimethylamine substituted [1,2,4] triazole and triazine compounds provided by the invention show certain anti-osteosarcoma cell activity, and are applied in the preparation of anti-tumor active drugs, especially in the preparation of anti-osteosarcoma drugs, which lays a foundation for the screening and development of new drugs and has good practical value. The general formula of structure is:

【技术实现步骤摘要】
二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物及制备和应用
本专利技术属于制药领域，涉及一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物是由1,2,4-三氮唑环和均三嗪环稠合而成的一类新的杂环化合物，在医学，免疫学和生物学等领域都有广泛应用。该类化合物的制备方法较少，主要以氨基取代的[1,2,4]三氮唑与原甲酸三乙酯等为原料通过环合反应制备[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物，该制备方法步骤繁琐，原料不易得，所制备三嗪酮衍生物的结构单一，具有一定的局限性。因此，开发新的、简便的合成[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物的制备方法重要的理论和实际意义。
技术实现思路
本专利技术提供一类新的二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物，结构通式如式(II)所示：其中：R为C6～C10芳基或取代芳基；优选R为苯基或取代苯基，其中取代基优选为C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、C1～C4卤代烷基、卤素或或含氮吸电子取代基，其中取代基更优选为甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴或氰基。本专利技术的另一个目的是提供所述二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物的制备方法，通过以下步骤实现：将式(I)所示的氰类化合物与2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪混合加入溶剂中，在铜催化剂作用下，在添加剂存在下，在60～135℃温度下搅拌反应15～30小时，反应结束后，反应液后处理制得式(II)所示的二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物。2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪与所述式(I)所示的氰类化合物、金属铜催化剂、添加剂的量比为1：1.0～10：0.1～0.4：0.1～1.0；式(I)结构式为：R-CN(I)其中R的定义同式(II)所述。所述的溶剂为芳烃类；优选为取代苯类，优选为氯苯、二氯苯、甲苯、二甲苯或三甲苯。所述溶剂的体积用量通常以2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪的质量计为1～10mL/mmol。所述金属铜催化剂为一价铜或二价铜化合物；优选为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜或醋酸铜。所述的添加剂为金属化合物；优选为氯化锌、溴化锌、氧化锌、氯化镍、三氟甲磺酸铁、三氟甲磺酸铜或三氯化铟。本专利技术所述制备方法中，所述后处理可采用如下方法：反应结束后，加水，用二氯甲烷萃取萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(CH2Cl2：EtOAc＝30:1，V:V)，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸馏，残余物干燥并经核磁共振(NMR)光谱检测确认为目标化合物(II)。本专利技术的另一个目的是提供所述二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物在制备抗肿瘤活性药物中的应用，尤其在制备治疗骨肉瘤药物中的应用。本专利技术开发了一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物的制备方法，该工艺反应条件温和，原料易得，操作方便，成本低，有着广泛的工业应用前景。本专利技术所提供的二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物显示一定的抗人骨肉瘤细胞活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。具体实施方式下面将通过实施例对本专利技术作进一步的说明，但本专利技术的保护范围不限于此。实施例1化合物(III-1)的制备:将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪(150.8mg，1.1mmol)，苯腈(555.7mg，5.4mmol)，氯化亚铜(21.3mg，0.2mmol)和氯化锌(14.7mg，0.1mmol)在氯苯(3mL)中混合，在125℃条件下反应，反应20h，反应结束后，加水50mL，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(洗脱剂为CH2Cl2：EtOAc＝10：1，V：V)，收集Rf值0.3～0.35的洗脱液(TLC监测，展开剂同洗脱剂)，减压蒸馏除去溶剂，干燥得目标化合物(III-1)157.2mg，产率61％.1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.9409(s,1H),8.28-8.26(m,2H),7.50-7.27(m,3H),3.33(s,3H),3.30(s,3H)。实施例2：将氯化亚铜改为溴化亚铜(61.8mg，0.4mmol)，30h其他操作同实施例1，得量67.3mg，收率26％。实施例3：将氯化亚铜改为碘化亚铜(41.1mg，0.2mmol)，其他操作同实施例1，得量37.0mg，收率14％。实施例4：将氯化亚铜改为醋酸铜(43.1mg，0.2mmol)，其他操作同实施例1，得量21.8mg，收率8％。实施例5：将氯化锌改为氧化锌(43.8mg，0.5mmol)，15h其他操作同实施例1，得量56.1mg，收率22％。实施例6：将氯化锌改为三氯化铟(119.2mg，0.5mmol)，其他操作同实施例1，得量17.5mg，收率7％。实施例7：将氯化锌改为溴化锌(242.6mg，1.0mmol)，其他操作同实施例1，得量25.3mg，收率10％。实施例8：将氯化锌改为碘化锌(172.3mg，0.5mmol)，其他操作同实施例1，得量14.4mg，收率6％。实施例9：将氯化锌改为三氟甲磺酸锌(195.9mg，0.5mmol)，其他操作同实施例1，得量很少。实施例10：将氯化锌改为三氟甲磺酸铁(27.1mg，0.05mmol)，其他操作同实施例1，得量112.4mg，收率43％。实施例11：将氯化锌改为三氟甲磺酸铜(19.5mg，0.05mmol)，其他操作同实施例1，得量80.7mg，收率31％。实施例12：将氯苯改为1,2-二氯苯，苯腈的量改为(113.2mg，1.1mmol)，其他操作同实施例1，得量116.1mg，收率45％。实施例13：将氯苯改为二甲苯，苯腈的量改为(1.1g，11.0mmol)，其他操作同实施例1，得量100.5mg，收率39％。实施例14：将氯苯改为甲苯，温度改为60℃，其他操作同实施例1，得量25.6mg，收率10％。实施例15：将氯苯改为1,3,5-三甲苯，其他操作同实施例1，得量100.8mg，收率39％。实施例16：将氯化亚铜的量改为(10.67mg，0.1mmol)，其他操作同实施例1，得量143.9mg，收率56％。实施例17：将温度改为135℃，其他操作同实施例1，得量44.9mg，收率17％。实施例18：将苯腈的量改为5eq(555.8mg，5.4mmol)，其他操作同实施例1，得量154.0mg，60％。实施例19：将苯腈的量改为6eq(666.9mg，6.5mmol)，其他操作同实施例1，得量155.0mg，收率60％。实施例20：将氯苯的量改为1.0mL，其他操作同实施例1，得量139.1mg，收率54％。实施例21：将氯苯的量改为10mL，其他操作同实施例1，得量150.8mg，收率59％。实施例22：将苯腈改为对三氟甲基苯腈(737.8mg，4.3mmol)，其他操作同实施例1，目标化合物(II-2)196.4mg，收率74％。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ8.96(s,1H),8.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),3.36(s,3H),3.3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物，其特征在于，结构通式如式(II)所示：

【技术特征摘要】
1.一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物，其特征在于，结构通式如式(II)所示：其中：R为C6-C10芳基或取代芳基，选用苯基或取代苯基。2.根据权利要求1所述的一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物，其特征在于，取代基选为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、卤素或或含氮吸电子取代基。3.根据权利要求2所述的一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物，其特征在于，取代苯基选为甲基、甲氧基、三氟甲基、氟、氯、溴或氰基。4.权利要求1所述的一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：将式(I)所示的氰类化合物与2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪混合加入溶剂中，在铜催化剂作用下，在添加剂存在下，在60～135℃温度下搅拌反应15-30小时，反应结束后，反应液后处理制得式(II)所示的二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物；其中2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪与所述式(I)所示的氰类化合物、金属铜催化剂、添加剂的量比为1：1.0-10：0.1-0.4：0.1-1.0；式(I)结构式为：R-CH(I)其中R的定义同权利要求1中式(II)所述。5.根据权利要求权利要求4所述的一种二甲胺基取代的[1,2,4]三氮唑并均三嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：张辰，施宇龙，崔冬梅，汪涛，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33