长春瑞滨单酒石酸盐及其药物用途制造技术

本发明专利技术涉及结晶长春瑞滨单酒石酸盐及其用于预防和治疗癌症，特别是非小细胞肺癌或乳腺癌的用途。本发明专利技术还涉及一种用于制备结晶长春瑞滨单酒石酸盐的相应方法。

Changchun rubinbin montartarate and its drug use

The present invention relates to crystalline vinorelbine monotartrate and its use in the prevention and treatment of cancer, especially non-small cell lung cancer or breast cancer. The invention also relates to a corresponding method for preparing crystalline Changchun riparian montartarate.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】长春瑞滨单酒石酸盐及其药物用途
本专利技术涉及结晶长春瑞滨单酒石酸盐及其用于预防和治疗癌症，特别是非小细胞肺癌或乳腺癌的用途。本专利技术还涉及一种用于制备结晶长春瑞滨单酒石酸盐的相应方法。
技术介绍
长春花生物碱，包括天然化合物长春新碱(vincristine)和长春碱(vinblastine)，以及半合成衍生物如长春地辛和长春瑞滨，是广泛用于癌症再治疗的抗有丝分裂药物。通常，已知长春花生物碱是有丝分裂和细胞增殖的抑制剂。特别地，已显示长春花生物碱类药物的抗增殖活性是由于它们结合微管蛋白的能力。长春碱和长春新碱首次从长春花(CatharanthusroseusG.Don)或长春花(VincaroseaL.)的叶子中分离出来。这些生物碱是由两个吲哚单元(长春质碱(catharanthine)和文多灵(vindoline))组成的二聚体。长春碱和长春新碱分别在1963年和1964年首次以品牌名和在法国上市。长春瑞滨最初由PierrePotier及其同事在20世纪80年代合成。该化合物是细胞周期特异性的，并且干扰细胞的复制能力。长春瑞滨通常用于治疗晚期非小细胞肺癌(单一药剂或作为联合治疗的一部分)和标准一线化疗失败后或基于蒽环类药物辅助治疗6个月内复发后的转移性乳腺癌和侵袭性纤维瘤。在所有已知的药物制剂中，长春瑞滨以酒石酸氢盐的形式使用。长春瑞滨酒石酸氢盐为白色至黄色或浅棕色无定形粉末，其固体形式特别不稳定，对湿度和光敏感。因此，必须将其保存在密闭、耐光的容器中，并储存在-15℃以下的冰箱中。不过，长春瑞滨酒石酸氢盐的溶液可以保存在3-5℃的温度。对于用于注射制剂的水基溶液和由液态聚乙二醇、甘油、乙醇和水组成的软胶囊填充溶液都是这样。长春瑞滨的注射制剂于1989年在法国以品牌名推出。然而，为了避免与静脉内药物递送途径相关的问题，仍然需要与静脉内制剂功效相似的口服长春瑞滨剂型。然而，结果证明开发这种口服剂型是困难的，主要是由于长春瑞滨的不稳定性。国际专利公开WO2003/101383A2描述了第一种上市的口服制剂，一种含有溶解在赋形剂混合物中的长春瑞滨酒石酸氢盐的软明胶胶囊，所述赋形剂混合物包含聚乙二醇、甘油、乙醇和水。该制剂的品牌名为Navelbine尽管在商业上成功，但填充有液态长春瑞滨组合物的软明胶胶囊要求相当有挑战性且昂贵的技术，需要将活性成分持续保持在胶囊内的溶液中。这种胶囊在环境条件下具有低稳定性，必须储存在5℃的冰箱中。此外，在该温度长期储存后，已显示出杂质总量的显著增加。如国际专利公开WO2006/069938A1中所描述，稳定长春瑞滨酒石酸氢盐的另一种方法是将其分散在与聚乙二醇的混合物中，优选以1:3至1:6的质量比例分散。分散体可以作为分开的小丸或与片剂形式的压片赋形剂相联合分布在硬明胶胶囊中。但同样地，在长期储存后可以看出这种制剂在杂质的量方面起到的作用，因此导致在长春瑞滨的持续供应方面的复杂物流。国际专利公开WO2009/007389A1描述了一种由常规赋形剂和水溶性长春瑞滨盐制成的固体剂型，以便于制备。制备方法可以包括湿法制粒或不同组分的干混，然后将它们填充到硬明胶胶囊中或将它们压制成薄膜包衣片剂。根据WO2009/007389A1的口服剂型除了长春瑞滨盐以外还包含至少一种稀释剂和至少一种润滑剂。然而，这些固体剂型在正常条件下仍然具有低稳定性，并且在5℃仅稳定12个月的时间。然而，尽管在药物制剂方面取得了这些成就，但由于化合物在稳定性、溶解性和/或生物利用度上的长期问题，作为活性药物成分用于生产稳定的口服剂型的长春瑞滨酒石酸氢盐的临床适用性仍然受到阻碍。因此，仍然需要长春瑞滨酒石酸氢盐的替代方案，即，一种水溶性长春瑞滨盐，其固体形式是稳定的，从而可以以相对简单且划算的方式将其直接配制为药物组合物，而不损害活性成分的溶解性和/或生物利用度。因此，本专利技术的目的是提供长春瑞滨单酒石酸盐的药学上可接受的形式，在其作为活性药物成分的制备期间以及在含有长春瑞滨的药物组合物的制备中，其都具有良好的化学稳定性和/或物理稳定性和/或良好的可加工性。已发现如下面所描述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐形式可以提供有益的性质，尤其是在稳定性问题方面，并且其可以进一步增强包含所述长春瑞滨单酒石酸盐结晶形式的口服剂型的性能。此外，结合合适的赋形剂，结晶长春瑞滨可以为口服药物制剂及方法的开发提供良好的手段。因此，本专利技术的一个目的是提供一种克服了上述限制的稳定的长春瑞滨盐及其相应的制备方法。
技术实现思路
本专利技术涉及包括不同溶剂化物和水合物形式的结晶长春瑞滨单酒石酸盐形式，其制备方法，以及包含所述结晶形式的药物组合物和制剂。另一方面，本专利技术涉及长春瑞滨的稳定结晶形式，其作为活性成分包含在药物组合物，优选用于口服施用的药物组合物中，其中长春瑞滨的结晶形式为以溶剂化物或水合物表示的单酒石酸盐。本专利技术的药物组合物可以包含一种或多种赋形剂的混合物。另一方面，所述药物组合物由结晶长春瑞滨单酒石酸盐和一种赋形剂组成，特别是由结晶长春瑞滨单酒石酸盐和一种复合(co-processed)赋形剂组成。另一方面，本专利技术涉及如本文所定义的药物组合物，其用于预防和/或治疗癌症，特别是非小细胞肺癌和乳腺癌的用途。从以下详细描述和附图中，本专利技术的其他实施方案将变得显而易见。附图说明图1描述结晶长春瑞滨单酒石酸盐丙酮溶剂化物的X射线粉末衍射分析的结果。图2描述结晶长春瑞滨单酒石酸盐二乙基酮溶剂化物的X射线粉末衍射分析的结果。图3描述结晶长春瑞滨单酒石酸盐乙酸乙酯溶剂化物的X射线粉末衍射分析的结果。图4描述结晶长春瑞滨单酒石酸盐异丙醇溶剂化物的X射线粉末衍射分析的结果。图5描述结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的X射线粉末衍射分析的结果。图6描述无定形长春瑞滨单酒石酸盐的X射线粉末衍射分析的结果。图7描述根据本专利技术的结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的代表性的热重分析(TGA)。图8描述根据本专利技术的结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的代表性的差示扫描量热法(DSC)分析(封闭的CSC室)。图9描述包含结晶长春瑞滨单酒石酸盐丙酮溶剂化物的HG胶囊在三种不同的溶出介质中的溶出测试的结果。图10描述包含结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的HG胶囊在三种不同的溶出介质中的溶出测试的结果。图11描述根据本专利技术填充在胶囊中的结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物和赋形剂的混合物的代表性的X射线粉末衍射分析的结果。具体实施方式本专利技术基于意外的发现，即，长春瑞滨单酒石酸盐可以容易地以结晶形式提供，并且这种结晶长春瑞滨单酒石酸盐代表一种用于治疗癌症，特别是非小细胞肺癌或乳腺癌的出色的活性成分(与常用的长春瑞滨酒石酸氢盐相比)，其显示出显著的热稳定性和光稳定性，而不损害溶解度和/或生物利用度，从而有利于长期储存。此外，已经发现结晶长春瑞滨单酒石酸盐可以被直接加工并配制成药物组合物，这带来了一种用于提供含有长春瑞滨的药物，优选口服剂型的简单且划算的制备方法。下面将根据特定的实施方案并参考某些附图来描述本专利技术，但是本专利技术应被理解为不限于此，而是仅由所附权利要求限定。所描述的附图仅是示意性和代表性的，并且被认为是非限制性的。当在本说明书和权利要求中使用术语“包含”时，不排除其他元素或步骤。出于本专利技术的目的，术语本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种结晶长春瑞滨单酒石酸盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种结晶长春瑞滨单酒石酸盐。2.根据权利要求1所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐作为溶剂化物存在。3.根据权利要求2所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物含有有机溶剂和/或水。4.根据权利要求3所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中所述有机溶剂为醇、酯、酮、醚或其混合物。5.根据权利要求4所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中所述有机溶剂为丙酮、二乙基酮、乙酸乙酯、异丙醇或其混合物。6.根据权利要求2至5中任一项所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物在结晶长春瑞滨单酒石酸盐的晶体结构中含有小于25％(w/w)，优选小于20％(w/w)，更优选小于15％(w/w)，更优选小于10％(w/w)，更优选小于5％(w/w)，更优选小于2.5％(w/w)，最优选小于1.5％(w/w)的有机溶剂。7.根据权利要求5或6所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中有机溶剂为丙酮、异丙醇或其混合物。8.根据权利要求2至7中任一项所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐溶剂化物为水合物。9.根据权利要求8所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物在结晶长春瑞滨单酒石酸盐的晶体结构中含有0.5-10％(w/w)，优选3-7％(w/w)的水，和小于2.5％(w/w)，更优选小于1.5％(w/w)，最优选小于0.75％(w/w)的有机溶剂。10.根据权利要求8或9所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐水合物的特征在于粉末X射线衍射图，所述粉末X射线衍射图包含位于7.9°、9.5°、10.3°、10.8°和13.4°、13.6°和14.5°(每个±0.2°)的平均衍射角(2θ)处的峰。11.根据权利要求1至10中任一项所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐的特征在于显示热稳定性，该热稳定性产生：在25℃±2℃2周后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，优选在25℃±2℃1个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，更优选在25℃±2℃3个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，更优选在25℃±2℃6个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，更优选在40℃±2℃2周后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，更优选在40℃±2℃1个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，更优选在40℃±2℃3个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，最优选在40℃±2℃6个月后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％。12.根据权利要求7所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐的特征在于显示热稳定性，该热稳定性产生：在60℃±2℃1周后长春瑞滨的降解杂质小于0.1％，和/或在60℃±2℃8周后长春瑞滨的降解杂质小于0.3％。13.根据权利要求1至12中任一项所述的结晶长春瑞滨单酒石酸盐，其中结晶长春瑞滨单酒石酸盐的特征在于显示光稳定性，该光稳定性产生：暴露15分钟后3,6-环氧长春瑞滨小于...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·扎布基，V·马特维延科，V·马塔，C·席坎德，I·马特维因科，V·西琴科，
申请(专利权)人：赛比亚斯药业股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH