The invention discloses a preparation method of vincristine sulfate, which comprises the following steps: taking vincristine sulfate as raw material, firstly dissociating the vincristine sulfate, then formalizing and chromatographic purifying, obtaining high content vincristine and vincristine sulfate, and then oxidizing and directly salting to obtain vincristine sulfate. The process is simple to operate and easy to process. The purity of the salt product can reach 97% and the yield can reach 46.55% without refining. The cost is greatly reduced. The process is feasible and has high economic value.
【技术实现步骤摘要】
一种硫酸长春新碱的制备方法
本专利技术涉及化学合成
,尤其涉及一种硫酸长春新碱的制备方法。
技术介绍
长春花是夹竹桃科长春花属一种重要的药用植物,原产南亚,非洲东部及美洲热带。我国西南、中南及华东等地现已有栽培。长春花中含有很多有价值的吲哚类生物碱,其中长春碱、长春新碱是临床广泛应用的抗肿瘤药物,具有独特的药理活性,而长春质碱和文多林既是合成长春碱类药物的原料,同时也具有药用价值。国内外对提取分离长春碱的研究由来已久,由于长春花全草中生物碱种类较多,而长春碱、长春新碱、去甲长春碱在植物汇总的含量很低,一般都在万分之几,产能问题成为长春类药物的颈瓶。长春新碱属双吲哚生物碱类化合物,其作用靶点是微管,主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成,使有丝分裂停止于中期;还可干扰蛋白质代谢及抑制RNA多聚酶的活力,并抑制细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运。长春新碱对移植性肿瘤的抑制作用大于长春花碱且抗瘤谱广,特别是对造血器官的肿瘤比较有效,在临床医学上作为抗癌剂之一而被应用。目前,国内外研究合成长春新碱的技术很多,虽然能得到长春新碱,但都存在各种各样的问题。(1)现行合成硫酸长春新碱的工艺,是以硫酸长春总碱为原料合成的,一种是通过一步合成法即经重铬酸钠氧化,得到长春新碱,再经繁琐的纯化过程,制备出高纯度的长春新碱,经成盐得到硫酸长春新碱,该方法后处理很复杂,得到的收率很低,不适合进行生产化;(2)另一种是通过在低温-70℃下与酸性氧化剂铬酐反应,生成长春新碱和去甲长春碱,再通过甲酰化,将去甲长春碱转化成长春新碱,将得到的长春新碱经复杂的后处理——过硅 ...
【技术保护点】
1.一种硫酸长春新碱的制备方法,其特征在于,包括:长春总碱制备步骤:取长春总碱硫酸盐,用水溶解后,调节pH值,接着进行萃取,取有机相浓缩至干,获取长春总碱Ⅰ;甲酰化反应步骤:取所述长春总碱Ⅰ,溶解于甲酸和乙酸酐的混合液中,搅拌反应后,加入冰水,接着调节pH值,搅拌均匀后,用有机溶剂进行提取,获取提取液并除去提取液中的水分,接着回收提取液中的溶剂,获取长春总碱Ⅱ;纯化步骤:取所述长春总碱Ⅱ,用有机溶剂溶解后,加于洗脱柱上,用二氯甲烷和甲醇的第一混合液进行洗脱,控制洗脱流速为35‑55mL/min,分段收集,以薄层色谱检测,当出现长春碱的点时,停止洗脱,接着用二氯甲烷和甲醇的第二混合液进行洗脱,控制流速为140‑180mL/min,分段收集该段的流分,以薄层色谱检测,合并含有长春碱和长春新碱的流分,冲洗至没有点为止,再浓缩至干,获取长春总碱III;氧化反应步骤:取所述长春总碱III,用有机溶剂溶解后,加入至反应釜中,搅拌下冷却至(‑70℃)‑(‑60℃);取重铬酸钾,加入水和硫酸配制硫酸重铬酸钾溶液;当反应釜内的温度达到(‑66℃)‑(‑64℃)时,滴加所述硫酸重铬酸钾溶液,控制温度≤‑6 ...
【技术特征摘要】
1.一种硫酸长春新碱的制备方法,其特征在于,包括:长春总碱制备步骤:取长春总碱硫酸盐,用水溶解后,调节pH值,接着进行萃取,取有机相浓缩至干,获取长春总碱Ⅰ;甲酰化反应步骤:取所述长春总碱Ⅰ,溶解于甲酸和乙酸酐的混合液中,搅拌反应后,加入冰水,接着调节pH值,搅拌均匀后,用有机溶剂进行提取,获取提取液并除去提取液中的水分,接着回收提取液中的溶剂,获取长春总碱Ⅱ;纯化步骤:取所述长春总碱Ⅱ,用有机溶剂溶解后,加于洗脱柱上,用二氯甲烷和甲醇的第一混合液进行洗脱,控制洗脱流速为35-55mL/min,分段收集,以薄层色谱检测,当出现长春碱的点时,停止洗脱,接着用二氯甲烷和甲醇的第二混合液进行洗脱,控制流速为140-180mL/min,分段收集该段的流分,以薄层色谱检测,合并含有长春碱和长春新碱的流分,冲洗至没有点为止,再浓缩至干,获取长春总碱III;氧化反应步骤:取所述长春总碱III,用有机溶剂溶解后,加入至反应釜中,搅拌下冷却至(-70℃)-(-60℃);取重铬酸钾,加入水和硫酸配制硫酸重铬酸钾溶液;当反应釜内的温度达到(-66℃)-(-64℃)时,滴加所述硫酸重铬酸钾溶液,控制温度≤-60℃,滴加完毕,于(-60℃)-(-65℃)下反应0.9-1.1h,取样以薄层色谱法检测,在与长春碱主斑点相同比移值处无检出斑点,即反应完毕;接着,调节pH值,然后加入水并搅拌均匀,用有机溶剂进行分次提取,获取提取液并除去提取液中的水分,接着回收提取液中的溶剂,获取长春碱;成盐反应步骤:取所述长春碱,用醇溶剂溶解后,加入含硫酸的醇溶剂,调节pH值,静置后,过滤,干燥滤液,获取最终的硫酸长春新碱。2.如权利要求1所述的硫酸长春新碱的制备方法,其特征在于,在所述长春总碱制备步骤中,取长春总碱硫酸盐,用纯化水溶解后,加入碱试剂调节pH值至7-9,再加入二氯甲烷进行萃取,分层后,去掉上层清夜,将下层有机相浓缩至干,获取长春总碱Ⅰ。3.如权利要求2所述的硫酸长春新碱的制备方法,其特征在于,所述碱试剂为氨水或碳酸氢钠溶液;所述纯化水的体积为所述长春总碱硫酸盐质量的2-10倍。4.如权利要求1所述的硫酸长春新碱的制备方法,其特征在于,在所述甲酰化反应步骤中,取所述长春总碱Ⅰ,溶解于0-5℃的甲酸和乙酸酐的混合液中,于-5-0℃下搅拌反应30-60min后,加入0-5℃的冰水,接着调节pH值...
【专利技术属性】
技术研发人员:唐星,相东方,
申请(专利权)人:海南长春花药业有限公司,
类型:发明
国别省市:海南,46
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