一类羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物和医药用途制造技术

本发明专利技术公开了一种由结构式(I)所示的羟基取代的四氢‑β‑咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，以及含有此类化合物的药物组合物，及其用于制备预防和/或治疗USP15介导的各种恶性肿瘤以及肿瘤转移的相关疾病的药物的应用。

A class of hydroxyl substituted four hydrogen beta Carlin small molecule organic compounds and their derivatives and medical uses

The invention discloses a hydroxyl-substituted tetrahydro-beta-carbaline small molecule organic compound and its derivatives or its hydrates or pharmaceutically acceptable salts as shown in structural formula (I), as well as pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use in the preparation of various malignant tumors and tumors mediated by USP15 for prevention and/or treatment. Transfer of related diseases to the use of drugs.

【技术实现步骤摘要】
一类羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物和医药用途
本专利技术属于医药
，涉及一种羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物和医药用途。
技术介绍
随着全球经济的发展、全球化进程的加快、生态环境恶化以及生活方式改变，恶性肿瘤的危险因素发生频率不断增长，全世界恶性肿瘤发病率和死亡率均呈上升态势，已成为严重威胁人类生命和社会发展的重大公共卫生问题。据世界卫生组织统计，全球癌症患者数量正以惊人的速度增加。根据美国CA的最新统计，2017年，美国将新增患癌病例为168万例，相比2000年，新增患者比例增加了27.4％。恶性肿瘤的重要特征之一就是代谢变化的异常。该过程在肿瘤的发生发展过程中发挥十分重要的作用，肿瘤代谢的研究可为肿瘤的诊治提供新的指向和靶点。肿瘤转移是恶性肿瘤另一个重要的生物学表型，是影响恶性肿瘤预后的首要因素。现在认为，肿瘤转移是一个多因素参与、多阶段发展的贯穿整个肿瘤发生发展的动态过程，涉及因素包括肿瘤细胞与细胞间、肿瘤与微环境之间相互作用等。泛素是一类多肽蛋白，在大多数真核细胞中高度保守，它的主要功能是标记待降解蛋白质，使其被水解，泛素调节的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类羟基取代的四氢‑β‑咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述羟基取代的四氢‑β‑咔啉类小分子有机化合物如下式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.一类羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物如下式(I)所示：其中：n为苯环上取代基的数目，选自0-3；X、Y、Z分别选自下列基团中的任意一个：氨基、羰基、氧、C1-8烷基、胺基、C3-8环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、亚砜基、砜基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基；R1为独立选择下列基团中的一个或多个：氢、羟基、氨基、卤素、硝基、羧基、烷基、烷氧基、酯基、亚砜基、砜基、亚磺酰胺基、磺酰胺基、吗啉基、哌嗪基；R2选自下列基团中的任意一个：氢、C1-8烷基、羟甲基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、苯基羰基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷胺基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苄基、苯乙基、苯丙基。2.根据权利要求1所述的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当n＝2，R1＝氢时，所述羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物如下式(II)所示：其中：X、Y、Z分别选自下列基团中的任意一个：氨基、羰基、氧、C1-8烷基、胺基、C3-8环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、亚砜基、砜基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基；R2选自下列基团中的任意一个：氢、C1-8烷基、羟甲基、C1-8烷氧基、C1-8烷基羰基、苯基羰基、C1-8烷氧羰基、C1-8烷胺基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苄基、苯乙基、苯丙基。3.根据权利要求1所述的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当R1和R2都为氢时，所述羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物如下式(III)所示：其中：n为苯环上取代基数目，选自0-3；X、Y、Z分别选自下列基团中的任意一个：氨基、羰基、氧、C1-8烷基、胺基、C3-8环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、亚砜基、砜基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基。4.根据权利要求3所述的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当n＝1时，所述羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物如下式(IV)所示：其中：X、Y、Z分别选自下列基团中的任意一个：氨基、羰基、氧、C1-8烷基、胺基、C3-8环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、亚砜基、砜基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基。5.根据权利要求4所述的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，当X为羰基，Y为氨基时，所述羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物如下式(V)所示：其中：Z选自下列基团中的任意一个：羰基、氧、C1-8烷基、C3-8环烷基、苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、唑基、异唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、亚砜基、砜基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基。6.根据权利要求1-5之任一项所述的羟基取代的四氢-β-咔啉类小分子有机化合物及其衍生物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，包括：6-(N,N-二(2-羟基乙基))氨基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；6-(2-羟基乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；6-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；6-(三羟甲基甲氨基羰基)-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；7-(2-羟基乙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；7-(3-羟基丙胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4,9-四氢-9H-β-咔啉；7-(4-羟基丁胺)羰基-N-苯乙酰基-1,3,4...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈益华，王平，裴海翔，陈云飞，高丹，刘明耀，罗剑，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：上海,31