一种阿戈美拉汀长效注射缓释微球及制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种阿戈美拉汀长效注射缓释微球及制备方法和应用。所述的缓释微球含有阿戈美拉汀和生物可降解聚合物PLGA。本发明专利技术采用乳化溶剂挥发法制备了阿戈美拉汀缓释微球，获得的微球粒径为20～100μm，载药量为10%～40%，包封率在80%以上；初步稳定性试验证明本制剂在4℃储存稳定性良好；同时，动物实验证明，该制剂可以实现体内释放无突释、血药浓度平稳，并且可以维持血药浓度在5ng/mL以上30天以上。

A long-acting injection sustained-release microsphere of its preparation and its application

The invention provides a long-acting injection sustained-release microsphere of the preparation of the drug and its preparation and application. The sustained-release microspheres contain the PLGA and biodegradable polymer. The Agomelatin sustained-release microspheres were prepared by emulsifying solvent evaporation method. The obtained microspheres have a particle size of 20-100 micron, drug loading of 10-40%, and entrapment efficiency of more than 80%. The preliminary stability test proves that the preparation has good storage stability at 4 C. At the same time, animal experiments prove that the preparation can achieve in vivo release without outburst. The concentration of released blood is stable, and it can maintain blood concentration above 5ng/mL for 30 days.

【技术实现步骤摘要】
一种阿戈美拉汀长效注射缓释微球及制备方法和应用
：本专利技术涉及药品及其制备领域，具体涉及一种可生物降解的阿戈美拉汀长效注射缓释微球及其制备方法和应用。
技术介绍
：抑郁症是一种常见的精神类疾病，具有高患病率、高复发率、高致残率、高自杀率的特点。由于经济社会的迅速发展，人们生活节奏的加快以及社会竞争日趋激烈，抑郁症的患病率逐渐增高。根据WHO的最新报告，预计到2020年，抑郁症将成为导致人类死亡和致残的第二大疾病。据统计，全球约有3.5亿人目前正遭受着抑郁症的困扰，其中有10％～15％的患者具有自杀的危险。研究表明抑郁症的一些临床症状与患者紊乱的生物节律有关。许多抑郁症患者的昼夜节律减弱，表现为24小时内的体温和褪黑素水平异常。此外，还有研究表明有40％～60％的MDD患者存在睡眠障碍。阿戈美拉汀(Agomelatine，AGM)是全球首个褪黑素受体激动剂类抗抑郁药物，于2009年由法国施维雅公司研发上市，是抗精神病类又一个重磅炸弹级药物。该药是褪黑素受体(MT1和MT2)激动剂和5-羟色胺2C(5-HT2C)受体拮抗剂，主要通过两者的协同作用使抑郁症患者紊乱的生物节律恢复同步化，从而实现抗抑郁的效果。阿戈美拉汀起效快，具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律以及调节生物钟的作用，可在不影响白天生物节律的情况下改善夜间睡眠状况，该药较其他抗抑郁药物不良反应更少，安全性更高，没有撤药反应，为临床治疗MDD提供了新方法。阿戈美拉汀目前上市的品种只有普通片剂，规格为25mg/d。临床疗效确切，不良反应少，但是阿戈美拉汀片剂仍然具有一些缺陷严重地限制了它的临床应用。第一、由于阿戈美拉汀具有严重的首过效应，阿戈美拉汀口服片剂生物利用度很低，仅为3％-4％。同时，阿戈美拉汀表现为不同区域人群个体差异较大。第二、在临床上会导致部分患者可逆性的转氨酶增高，即肝毒性较大，临床使用时需要进行肝功能监测。第三、市售片剂处方中含有乳糖，这使得有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或者葡萄糖半乳糖吸收不良的患者不能使用本品。第四、阿戈美拉汀片剂需要每天服用，但是对于抑郁症患者而言，能够按时有规律地服药较为困难，因此，在治疗过程中，依从性低，经常漏服拒服药物甚至中断治疗，这对患者会产生较大的安全隐患。为了提高阿戈美拉汀的生物利用度，专利CN106420597A提出了阿戈美拉汀环糊精水溶液，专利CN102824327A和CN102949376A提出了阿戈美拉汀肠溶片和肠溶胶囊的专利，但是以上专利虽然提出了与原研制剂不同的剂型，但是生物利用度改进程度不足，且在制剂稳定性、患者依存性等方面并没有显著的改善。为了减小制剂的肝毒性等不良反应，专利US2005013107A1,US20070134331A1提出了阿戈美拉汀口腔分散片和舌下给药。但是，口腔黏膜给药会对患者的口腔黏膜产生刺激性，因此依从性不好。专利CN105194514A和CN105213938A提出了含有中药提取物成分的阿戈美拉汀缓释胶囊和缓释片，以上专利虽然对阿戈美拉汀的肝毒性等不良反应具有一定程度的缓解，但是在药物生物利用度，制剂稳定性以及患者依存性等方面并没有显著的改善。为了延长药物的作用时间，实现缓释的效果，提高患者的依存性，专利CN103830206A提出了阿戈美拉汀透皮制剂的构想，但是该制剂患者依存性较差，且在生物利用度改进并不明显；CN103040750A提出了阿戈美拉汀脂质体固体制剂，但是基于脂质体技术本身难以放大等因素，可行性不足。研究显示作为一种常见的慢性疾病，抑郁症的推荐治疗周期一般至少是一年才能防止复发。但是，由于心理问题和耐受性问题的影响，有40％的抑郁症患者在接受治疗的一个月之内就停止了治疗，有56％的患者在接受治疗的4个月之内就中断了治疗。因此，开发一种新的耐受性和顺应性更好的制剂是很有必要的。
技术实现思路
：专利技术目的：本专利技术的目的在于提供一种肌肉注射型阿戈美拉汀长效注射缓释微球及制备方法和应用，以克服阿戈美拉汀市售制剂首过效应强、生物利用度低、肝毒性大以及依存性差的问题。该制剂外观均一，表面光滑圆整，粒度分布均匀，载药量和包封率高，体内外持续释放30天以上，累计释放达90％以上，体内释放均一稳定，可较长时间维持有效血药浓度，给药一次可以维持一个月治疗之久，注射无刺激性，不需要临床肝功能监测，安全性好，给药频率大大降低，患者顺应性好。技术方案：为了实现本专利技术的目的，提供了如下实施方案。一种阿戈美拉汀长效注射缓释微球，该缓释微球包含阿戈美拉汀和丙交酯-乙交酯共聚物，阿戈美拉汀与PLGA的投料重量比为1:1.5～6。PLGA是生物可降解的聚合物，PLGA的分子量为30000～150000道尔顿。PLGA中乳酸和羟基乙酸摩尔比例为15:85～85:15。PLGA是羧基封端、酯封端、羟基封端。缓释微球粒径控制在20～100μm。一种阿戈美拉汀长效注射缓释微球的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)阿戈美拉汀和PLGA重量比为1:1.5～6的混合物溶于有机溶剂中，得到阿戈美拉汀与PLGA有机溶液；有机相中PLGA浓度在50mg/ml～250mg/ml；(2)将步骤(1)中的阿戈美拉汀与PLGA有机溶液迅速倒入聚乙烯醇溶液中经高速剪切乳化得到o/w乳液，将o/w乳液用4倍体积蒸馏水稀释后，常压搅拌挥去有机溶剂固化成微球或者减压蒸馏除去有机溶剂固化成微球；(3)将步骤(2)所得微球用去离子水反复洗涤多次除去多余的聚乙烯醇，收集缓释微球，冷冻干燥后进行收集，即得阿戈美拉汀-PLGA缓释微球。步骤(1)中的有机溶剂选择二氯甲烷、乙酸乙酯或三氯甲烷。步骤(2)中所用聚乙烯醇溶液浓度为0.5％～2％；步骤(2)中高速剪切转速为2000～8000rpm，剪切时间1～2min；步骤(3)中缓释微球的收集方式可选自离心收集方式或过筛收集方式。所述的阿戈美拉汀长效注射缓释微球用于制备抗抑郁制剂的应用。优点及效果：本专利技术具有以下优点和有益效果：本专利技术的阿戈美拉汀缓释微球型长效注射剂采用乳化溶剂挥发法制备。采用生物可降解的高分材料包裹药物制成注射用缓释微球制剂。给药后通过微球内药物的扩散和聚合物的降解来控制药物的释放，达到长效平稳缓释的目的。实验表明所得制剂具有较高的载药量，注射后药物可立即释放，在体内无明显的突释，血药浓度平稳，可以维持30天以上，减少了给药次数，提高了患者的顺应性，不需要临床用药监测，提高了制剂的安全性和临床疗效。同时，该制剂的生物利用度是等剂量口服制剂的3-5倍，即该制剂显著提高了药物的生物利用度具重要的药剂学意义。本专利技术采用乳化溶剂挥发法制备了阿戈美拉汀缓释微球，获得的微球粒径为20～100μm，载药量为10％～40％，包封率在80％以上；初步稳定性试验证明本制剂在4℃储存稳定性良好；同时，动物实验证明，该制剂可以实现体内释放无突释、血药浓度平稳，并且可以维持血药浓度在5ng/mL以上30天以上。附图说明：图1是阿戈美拉汀缓释微球给药0-35d药时曲线；图2是阿戈美拉汀口服溶液剂的药时曲线；图3是阿戈美拉汀缓释微球扫描电镜图片；图4是阿戈美拉汀缓释微球粒径测定结果；图5是实施例1的阿戈美拉汀缓释微球的体外释放曲线；图6是实施例12、13和14的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿戈美拉汀长效注射缓释微球，其特征在于：该缓释微球包含阿戈美拉汀和丙交酯‑乙交酯共聚物，阿戈美拉汀与PLGA的投料重量比为1:1.5～6。

【技术特征摘要】
1.一种阿戈美拉汀长效注射缓释微球，其特征在于：该缓释微球包含阿戈美拉汀和丙交酯-乙交酯共聚物，阿戈美拉汀与PLGA的投料重量比为1:1.5～6。2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀长效注射缓释微球，其特征在于：PLGA是生物可降解的聚合物，PLGA的分子量为30000～150000道尔顿。3.根据权利要求1或2所述的阿戈美拉汀长效注射缓释微球，其特征在于：PLGA中乳酸和羟基乙酸摩尔比例为15:85~85:15。4.根据权利要求1或2所述的阿戈美拉汀长效注射缓释微球，其特征在于：PLGA是羧基封端、酯封端、羟基封端。5.根据权利要求1或2所述的阿戈美拉汀长效注射缓释微球，其特征在于：缓释微球粒径控制在20～100μm。6.一种阿戈美拉汀长效注射缓释微球的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：（1）阿戈美拉汀和PLGA重量比为1:1.5～6的混合物溶于有机溶剂中，得到阿戈美拉汀与PLGA有机溶液；有机相中PLGA浓度在50mg/ml~250mg/ml；（2）将...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐星，何海冰，张宇，尹恬，苟靖欣，张红娟，张倩颖，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21