非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)生物标记及其用途制造技术

提供了用于确定受试者是否患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、且更具体来说一种或多种以下相关病状的方法、组合物和试剂盒：脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变性和纤维化。还提供了用于确定受试者是否患有非酒精性脂肪变性的方法、组合物和试剂盒。还提供了用于确定受试者是否患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法、组合物和试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)生物标记及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2016年2月8日提交的美国临时申请号62/292,582和2016年7月13日提交的美国临时申请号62/362,019的优先权权益，这些申请出于任何目的以引用的方式整体并入本文。专利
本申请一般涉及生物标记的检测和非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的表征，例如，以便鉴别患有脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的受试者。在各种实施方案中，本专利技术涉及用于表征个体中的NAFLD和NASH的一种或多种生物标记、方法、装置、试剂、系统和试剂盒。背景以下描述提供了信息概要，并不是承认本文提供的任何信息或本文参考的任何出版物均为本申请的现有技术。非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)被定义为在酒精史不存在下，存在肝脂肪变性，伴有或不伴有炎症和纤维化。NAFLD被再分成非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在NAFL中，存在肝脂肪变性，但无明显的炎症证据，而在NASH中，肝脂肪变性与肝脏炎症有关，其在组织学上不能与酒精性脂肪性肝炎相区分。NAFLD已经在世界范围内流行并且在北美洲是肝脏疾病的主要原因，这是由于肥胖发病率的快速增加。然而，关于NAFL和NASH发病率的基于人群的精确数据是稀疏的，部分是由于诊断需要组织病理学文献。NAFLD的主要风险因素是向心性肥胖、2型糖尿病、血中的高甘油三酯(脂肪)水平和高血压。在美国，NAFLD存在于20-40％的人群中且NASH存在于约25％的肥胖人群中。10至29％的NASH患者发展成肝硬化，且其中4-27％发展成肝癌。大多数患有NASH的人没有症状。一些人可具有右上部疼痛、肝肿大或非特异性症状，如腹部不适、虚弱、疲劳或不舒服。医生或护士可由常规血液检查结果推测存在NASH。在NAFLD中，肝酶天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)通常较高。确认NASH的当前黄金标准是肝活组织检查的组织评价，这项检查是昂贵的、侵入性的，且可导致疼痛、出血或甚至死亡。非常需要能够鉴别并区分各个阶段的NAFLD和NASH的简单血液检查(且由此减少对肝活组织检查的需要)。专利技术概述在一些实施方案中，提供了确定受试者是否患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的方法。在一些实施方案中，提供了鉴别患有脂肪变性的受试者的方法。在一些实施方案中，提供了确定脂肪变性的严重程度的方法。在一些实施方案中，提供了确定受试者是否患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。在一些实施方案中，提供了鉴别患有NASH的受试者的方法。在一些实施方案中，提供了区分患有NASH的受试者与患有脂肪变性的受试者的方法。在一些实施方案中，提供了确定NASH的严重程度的方法。在一些实施方案中，本文的方法是用于确定受试者是否患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，包括由表15和/或表16中所列的生物标记蛋白形成具有N种生物标记蛋白的生物标记组，及在来自受试者的样品中检测该组的N种生物标记蛋白中的每一种的水平，其中N为至少5。在一些实施方案中，N为5至10，或N为6至10，或N为7至10，或N为8至10，或N为9至10，或N为至少6，或N为至少7，或N为至少8，或N为至少9。在一些实施方案中，N为5，或N为6，或N为7，或N为8，或N为9，或N为10。在一些实施方案中，提供了确定受试者是否患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的方法，所述方法包括检测来自所述受试者的样品中的ITGA1/ITGB1的水平，其中高于对照水平的ITGA1/ITGB1的水平表明受试者患有NAFLD。在一些实施方案中，提供了一种确定受试者是否患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的方法，所述方法包括检测来自所述受试者的样品中的HSP90AA1/HSP90AB1的水平，其中高于对照水平的HSP90AA1/HSP90AB1的水平表明受试者患有NAFLD。在一些实施方案中，提供了一种确定受试者是否患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的方法，所述方法包括检测来自所述受试者的样品中的ITGA1/ITGB1和HSP90AA1/HSP90AB1的水平，其中高于对照水平的ITGA1/ITGB1的水平和/或HSP90AA1/HSP90AB1的水平表明受试者患有NAFLD。在一些实施方案中，所述方法还包括在来自受试者的样品中检测至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种或至少七种选自以下的生物标记的水平：ACY1、C7、COLEC11、CSF1R、DCN、KYNU、POR和THBS2，其中高于相应生物标记的对照水平的选自ACY1、C7、COLEC11、CSF1R、DCN、KYNU、POR和THBS2的至少一种生物标记的水平表明所述受试者患有NAFLD。在一些实施方案中，所述方法包括检测ITGA1/ITGB1、HSP90AA1/HSP90AB1、ACY1、COLEC11和THBS2的水平。在一些实施方案中，所述方法包括测定受试者中的AST水平，其中升高的AST水平表明所述受试者患有NAFLD。在一些实施方案中，本文中的方法是用于确定受试者是否患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，所述方法包括在来自所述受试者的样品中检测至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少十种或十一种选自以下的生物标记的水平：ACY1、C7、COLEC11、CSF1R、DCN、HSP90AA1/HSP90AB1、ITGA1/ITGB1、KYNU、POR、FCGR3B、LGALS3BP、SERPINC1、IGFBP7、PIK3CA/PIK3R1、NAGK、DDC、SERPINA7和THBS2，其中高于相应生物标记的对照水平的至少一种选自ACY1、C7、COLEC11、CSF1R、DCN、HSP90AA1/HSP90AB1、ITGA1/ITGB1、KYNU、POR、FCGR3B、LGALS3BP、SERPINC1、IGFBP7、PIK3CA/PIK3R1、NAGK、DDC、SERPINA7和THBS2的生物标记的水平表明所述受试者患有NAFLD。在一些实施方案中，所述方法包括检测HSP90AA1/HSP90AB1或ITGA1/ITGB1、或HSP90AA1/HSP90AB1和ITGA1/ITGB1两者的水平。在本文所述的任一实施方案中，所述方法包括确定受试者是否患有脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变性和/或纤维化。在一些实施方案中，本文中的方法是用于确定受试者是否患有脂肪变性，所述方法包括提供包含至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种或七种选自以下的生物标记的生物标记组：ACY1、KYNU、ITGA1/ITGB1、POR、HSP90AA1/HSP90AB1、THBS2和CSF1R；检测来自受试者的样品中的生物标记的水平以得到对应于生物标记组中的生物标记的生物标记值，以便确定受试者是否患有脂肪变性或确定受试者患脂肪变性的可能性。在一些实施方案中，本文中的方法是用于确定受试者是否患有脂肪变性，所述方法包括在来自所述受试者的样品中检测至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种或七种选自以本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种确定受试者是否患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的方法，所述方法包括由表15和表16中所列的生物标记蛋白形成具有N种生物标记蛋白的生物标记组，及在来自所述受试者的样品中检测所述组的N种生物标记蛋白中的每一种的水平，其中N为至少5。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.02.08 US 62/292,582;2016.07.13 US 62/362,0191.一种确定受试者是否患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的方法，所述方法包括由表15和表16中所列的生物标记蛋白形成具有N种生物标记蛋白的生物标记组，及在来自所述受试者的样品中检测所述组的N种生物标记蛋白中的每一种的水平，其中N为至少5。2.如权利要求1所述的方法，其中N为5至10，或N为6至10，或N为7至10，或N为8至10，或N为9至10，或N为至少6，或N为至少7，或N为至少8，或N为至少9，或N为5，或N为6，或N为7，或N为8，或N为9，或N为10。3.一种确定受试者是否患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的方法，所述方法包括检测来自所述受试者的样品中的ITGA1/ITGB1的水平，其中高于对照水平的ITGA1/ITGB1的水平表明所述受试者患有NAFLD。4.一种确定受试者是否患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的方法，所述方法包括检测来自所述受试者的样品中的HSP90AA1/HSP90AB1的水平，其中高于对照水平的HSP90AA1/HSP90AB1的水平表明所述受试者患有NAFLD。5.一种确定受试者是否患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的方法，所述方法包括检测来自所述受试者的样品中的ITGA1/ITGB1和HSP90AA1/HSP90AB1的水平，其中高于对照水平的ITGA1/ITGB1的水平和/或HSP90AA1/HSP90AB1的水平表明所述受试者患有NAFLD。6.如权利要求3至5中任一项所述的方法，还包括在来自所述受试者的样品中检测至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种或至少七种选自以下的生物标记的水平：ACY1、C7、COLEC11、CSF1R、DCN、KYNU、POR和THBS2，其中高于相应生物标记的对照水平的选自ACY1、C7、COLEC11、CSF1R、DCN、KYNU、POR和THBS2的至少一种生物标记的水平表明所述受试者患有NAFLD。7.如权利要求3至6中任一项所述的方法，其中所述方法包括检测ITGA1/ITGB1、HSP90AA1/HSP90AB1、ACY1、COLEC11和THBS2的水平。8.如权利要求3至7中任一项所述的方法，其中所述方法包括测定所述受试者中的AST水平，其中升高的AST水平表明所述受试者患有NAFLD。9.一种确定受试者是否患有非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的方法，所述方法包括在来自所述受试者的样品中检测至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种、至少十种或十一种选自以下的生物标记的水平：ACY1、C7、COLEC11、CSF1R、DCN、HSP90AA1/HSP90AB1、ITGA1/ITGB1、KYNU、POR、FCGR3B、LGALS3BP、SERPINC1、IGFBP7、PIK3CA/PIK3R1、NAGK、DDC、SERPINA7和THBS2，其中高于相应生物标记的对照水平的至少一种选自ACY1、C7、COLEC11、CSF1R、DCN、HSP90AA1/HSP90AB1、ITGA1/ITGB1、KYNU、POR、FCGR3B、LGALS3BP、SERPINC1、IGFBP7、PIK3CA/PIK3R1、NAGK、DDC、SERPINA7和THBS2的生物标记的水平表明所述受试者患有NAFLD。10.如权利要求9所述的方法，其中所述方法包括检测HSP90AA1/HSP90AB1或ITGA1/ITGB1、或HSP90AA1/HSP90AB1和ITGA1/ITGB1两者的水平。11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包括确定受试者是否患有脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变性和/或纤维化。12.如权利要求11所述的方法，其中所述脂肪变性为轻度、中度或重度脂肪变性。13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述方法包括确定受试者是否患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。14.如权利要求13所述的方法，其中所述NASH为1期、2期、3期或4期NASH。15.一种确定受试者是否患有脂肪变性的方法，所述方法包括提供包含至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或六种选自以下的生物标记的生物标记组：ACY1、KYNU、ITGA1/ITGB1、POR、HSP90AA1/HSP90AB1、THBS2和CSF1R；检测来自所述受试者的样品中的生物标记的水平以得到对应于所述生物标记组中的生物标记的生物标记值，以便确定所述受试者是否患有脂肪变性或确定所述受试者患脂肪变性的可能性。16.一种确定受试者是否患有脂肪变性的方法，所述方法包括在来自所述受试者的样品中检测至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或六种选自以下的生物标记：ACY1、KYNU、ITGA1/ITGB1、POR、HSP90AA1/HSP90AB1、THBS2和CSF1R，以便确定所述受试者是否患有脂肪变性或确定所述受试者患脂肪变性的可能性。17.如权利要求15或权利要求16所述的方法，其中所述方法包括检测ACY1、KNYU及至少一种、至少两种、至少三种或四种选自以下的另外的生物标记：ITGA1/ITGB1、POR、HSP90AA1/HSP90AB1、THBS2和CSF1R。18.如权利要求15至17中任一项所述的方法，其中所述方法包括检测ACY1、KNYU及至少一种、至少两种、至少三种或四种选自以下的另外的标记：ITGA1/ITGB1、POR、HSP90AA1/HSP90AB1和CSF1R。19.如权利要求15至18中任一项所述的方法，其中所述方法包括检测至少一种选自以下的生物标记：ITGA1/ITGB1、HSP90AA1/HSP90AB1、THBS2和CSF1R。20.如权利要求15至18中任一项所述的方法，其中所述方法包括检测ACY1。21.一种确定受试者是否患有小叶炎症的方法，所述方法包括提供包含至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或五种选自以下的生物标记的生物标记组：ACY1、THBS2、COLEC11、ITGA1/ITGB1、CSF1R、KYNU、FCGR3B和POR；检测来自所述受试者的样品中的生物标记的水平以得到对应于所述生物标记组中的生物标记的生物标记值，以便确定所述受试者是否患有小叶炎症或确定所述受试者患小叶炎症的可能性。22.一种确定受试者是否患有小叶炎症的方法，所述方法包括在来自所述受试者的样品中检测至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或五种选自以下的生物标记：ACY1、THBS2、COLEC11、ITGA1/ITGB1、CSF1R、KYNU、FCGR3B和POR，以便确定所述受试者是否患有小叶炎症或确定所述受试者患小叶炎症的可能性。23.如权利要求21或权利要求22所述的方法，其中所述方法包括检测ACY1、THBS2、COLEC11及至...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯图尔特·菲尔德，
申请(专利权)人：私募蛋白质体公司，
类型：发明
国别省市：美国,US