性能改善的缓释微丸组合物制造技术

本发明专利技术揭示了一种性能改善的用于缓释药学活性成分/活性剂的药物组合物以及制备和使用该药物组合物的方法，该组合物含有：(a)活性成分、蜡状剂和滚圆剂；(b)是微丸形式。上述改善的性能包括该组合物的稳定性、其中活性物质的溶出特性或药代动力学特性。

【技术实现步骤摘要】
性能改善的缓释微丸组合物
本专利技术涉及性能改善的缓释组合物和剂型、以及制备和使用该组合物和剂型的方法。
技术介绍
口服药物剂型通常为单个单位剂型，诸如片剂或胶囊。每个片剂或胶囊单位含有固定量的活性成分。很多活性成分需要特定的释放动力学或长效释放。在这种情形下，使用所谓的缓释或控释制剂。术语“缓释”也经常用于在较长时间内显示出控释性质的制剂。控释制剂已经被用于需要特定释放模式的活性成分，例如在一定的时间段内恒速释放，即，使其峰值和下降幅度都尽可能小地释放活性成分。目前能得到可避免活性成分在短期内剂量过大或剂量不足的各种控释制剂。在已经研发的缓释制剂中，其中活性成分的释放以某种方式得到延长来长时间地保持治疗活性。术语“缓释”和“控释”通常可以互换。缓释口服剂型能在较长的治疗期诸如1/2天、1天、2天或甚至3天内输送1个单位内的药物。由于其不可接受的大尺寸，缓释制剂常常不适于制成片剂或胶囊。例如，对于每天给药3次、每次500mg的非缓释制剂的药物，每天一次的剂量(即，1500mg)将导致整片片剂总重大于2-3克。如此大的片剂将使人或动物受试者非常难以吞服。让动物(诸如马、猫或狗等)服用片剂或胶囊会非常困难，因为它们不会主动服用片剂或胶囊，而将片剂或胶囊粉碎(pokingdown)又非常繁琐。类似地，有些人类患者不愿意或不能吞服片剂或胶囊，特别是大的片剂或胶囊。多颗粒制剂在克服前面提到的有关片剂或胶囊制剂的缺点方面具有特别的用途。多颗粒是众所周知的、含有大量含药颗粒的剂型，其整体表示药物预期的治疗有效剂量。多颗粒剂型由纯净的原料药制成或与其它成分配制而成，通常颗粒尺寸为1-2mm或者更小。当口服时，多颗粒通常在胃肠道自由分散、相对较快并且可再生地从胃中排出，达到最大吸收。多颗粒制剂可用其它术语诸如粉剂、颗粒剂、微丸剂、微球剂、小珠剂(beadlet)、袋剂(sachet)等表示。因为对每种剂型，均提供的是多单位的颗粒，因此使用术语多单位剂型。可通过以下方式服用多颗粒制剂：(1)放入口中并随液体吞服的干粉剂；(2)在液体中分散，然后再吞服；或(3)放入胶囊中。第一种和第二种给药方法可以提供大量的颗粒。例如，5-10克球形微丸可悬浮在水中且容易被患者吞服。对于动物(例如马)，多颗粒制剂易于与饲料混合并被动物主动摄取。然而，与人类不同，通常根据体重确定动物的给药剂量。动物的体重有极大的可变性。例如，狗的体重范围为2kg至50kg，因此需要以根据患病狗的体重将给药剂量调整为非常精确的量。在这种情形下，多颗粒制剂具有特殊用途，因为通过称重或测量体积或计算微丸数目从而给出较大范围的剂量变化，可以很容易地调整多颗粒制剂的剂量，例如，从约10mg(1颗微丸)至100g(10,000颗微丸)。许多活性成分需要缓释动力学或长效释放，例如1天2次，优选1天1次，或更优选每2-3天1次。在这种情形下，使用所谓的缓释多颗粒制剂。因为允许高的给药剂量，缓释多颗粒制剂对高剂量给药的药物特别有用，例如，大于每剂1000mg。上述缓释多颗粒制剂或微丸剂的一些特性还需改善，特别是缓释微丸制剂的稳定性、其中活性物质的溶出特性或药代动力学特性。
技术实现思路
本专利技术提供了性能改善的用于缓释药学活性成分/活性剂的药物组合物以及制备和使用该药物组合物的方法，上述性能包括该组合物的稳定性、其中活性物质的溶出特性或药代动力学特性。所述药物组合物为微丸形式，并且可具有一个或多个以下特征：(1)提供不需要缓释隔离包衣的缓释，由此降低了与隔离包衣有关的成本并且减少了规模化生产的复杂性；(2)提供剂量的灵活性，特别是对于患病动物；(3)由于微丸的尺寸(例如，球形微丸的直径至少为约0.5mm或1mm)相对较大，所以微丸能够缓慢释放活性成分，因此能使活性成分缓慢释放；以及(4)与片剂或胶囊相比较，更容易将半衰期短和/或剂量高的药学活性成分剂进行给药。一方面，本专利技术提供了一种性能改善的组合物，其含有：(a)活性成分、蜡状剂和滚圆剂(spheronizingagent)(优选为微晶纤维素和CARBOMERCOPOLYMERTYPEA(其1％W/V水溶液粘度为4500-13500mPas)的组合)；(b)是微丸形式；以及(c)提供所述活性成分的缓释。在某些实施方式中，所述组合物不需要缓释隔离包衣即可提供这种缓释，上述性能包括该组合物的稳定性、其中活性物质的溶出特性或药代动力学特性。在某些实施方式中，所述微丸为球形。在其它实施方式中，所述微丸为非球形。在某些实施方式中，所述组合物含有：(a)约5％至约90％的活性成分；(b)约5％至约40％的蜡状剂；和(c)约5％至约40％的滚圆剂(优选为微晶纤维素和CARBOMERCOPOLYMERTYPEA(其1％W/V水溶液粘度为4500-13500mPas)的组合)。在某些实施方式中，所述组合物可进一步含有一种或多种非活性成分。在某些实施方式中，非活性成分可以是粘合剂、抗氧化剂或着色剂。在某些实施方式中，按照微丸的重量计，非活性成分的总浓度可以为约0.01％至约5.0％。在微丸为球形的某些实施方式中，其平均直径为约0.1mm至约3mm、约0.5mm至约2mm，或0.5mm至约1.5mm。在某些实施方式中，所述蜡状剂选自于由脂肪醇、饱和及不饱和的脂肪酸酯、饱和及不饱和的脂肪酸甘油酯、氢化脂、氢化植物油和胆固醇组成的组。在某些实施方式中，所述蜡状剂为氢化植物油。在某些实施方式中，所述蜡状缓释剂的熔点至少为约40℃、50℃或60℃。在实施方式中，所述滚圆剂优选为微晶纤维素和CARBOMERCOPOLYMERTYPEA(其1％W/V水溶液粘度为4500-13500mPas)的组合。另一方面，本专利技术提供了一种含有本文所述组合物的剂型。在某些实施方式中，所述剂型含有剂量为每剂至少为约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10g的活性成分。在某些实施方式中，所述剂型进一步含有一种或多种非活性成分、诸如食用香料(flavorants)、悬浮剂、防结块剂、填充剂、甜味剂、着色剂和润滑剂。在某些实施方式中，所述剂型进一步含有水，并且是口服悬浮剂的形式。在某些实施方式中，所述剂型可装入瓶、小包、盒(pouch)、小袋(sachet)或胶囊中。在某些实施方式中，所述剂型一旦通过口服给予需要它的患者，提供活性剂血浆浓度保持在最低有效浓度以上的时间至少约为2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、24、36、48、72、96、120、144或168小时。在某些实施方式中，所述剂型一旦通过口服给予需要它的患者，提供活性剂血浆浓度保持在最低有效浓度以上的时间至少达到以标准剂量给药的速释剂型约2倍、3倍、4倍或5倍的时间。在某些实施方式中，所述剂型适合以不超过每天给予1或2次；每2天、3天、4天、5天、6天、7天给予1次；每1周、2周、3周或4周给予1次；或每次治疗(pertreatment)给予1次的频率给予需要它的患者。另一方面，本申请提供了一种用于制备性能改善的球形或非球形微丸的方法，所述微丸含有(i)活性成分；(ii)蜡状剂；以及(iii)滚圆剂(优选为微晶纤维素和CARBOMERCOPOLYMERTYPEA(其1％W/V水溶液粘度本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，含有：(a)活性成分；(b)蜡状剂；以及(c)滚圆剂,该滚圆剂为微晶纤维素和CARBOMER COPOLYMER TYPE A(其1％W/V水溶液粘度为4500‑13500mPas)的组合；其中，(i)所述组合物为微丸形式；(ii)通过标准USP或中国药典篮法测量，所述组合物具有2小时后至多释放约90％所述活性成分的活性成分体外溶出度；以及(i ii)所述活性成分的体外溶出度不需要所述微丸表面上具有缓释隔离包衣。

【技术特征摘要】
1.一种组合物，含有：(a)活性成分；(b)蜡状剂；以及(c)滚圆剂,该滚圆剂为微晶纤维素和CARBOMERCOPOLYMERTYPEA(其1％W/V水溶液粘度为4500-13500mPas)的组合；其中，(i)所述组合物为微丸形式；(ii)通过标准USP或中国药典篮法测量，所述组合物具有2小时后至多释放约90％所述活性成分的活性成分体外溶出度；以及(iii)所述活性成分的体外溶出度不需要所述微丸表面上具有缓释隔离包衣。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述微丸为球形。3.如权利要求的组合物，含有：(a)约5％至约90％的所述活性成分；(b)约5％至约40％的所述蜡状剂；以及(c)约5％至约40％的所述滚圆剂。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述活性成分选自于由β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类、头孢菌素类、大环内酯类、酮内酯类、青霉素类、喹诺酮类、磺酰胺类、四环素类、环丝氨酸、万古霉素、利奈唑胺、噁唑烷酮、乙胺嘧啶、阿托伐醌、替加环素、甘氨酰环素类、抗真菌剂、抗疟剂、抗麻风药、抗结核剂和抗寄生虫剂组成的组。5.如权利要求4所述的组合物，其中所述活性成分为阿奇霉素、克拉霉素、...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝叶书，
申请(专利权)人：广州柏赛罗药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44