茵陈三炔醇类化合物及其药物组合物和其用途制造技术

本发明专利技术提供结构式(I)所示的1个三炔醇类化合物3S‑癸‑4,6,8‑三炔‑1,3‑二醇(S‑deca‑4,6,8‑triyne‑1,3‑diol，1)，以治疗有效量的化合物1及可药用载体或赋型剂组成的药物组合物，化合物1及其药物组合物的制备方法，以及它们在制备治疗人类疾病尤其是在制备抗乙型病毒性肝炎的药物中的应用。

【技术实现步骤摘要】
茵陈三炔醇类化合物及其药物组合物和其用途
：本专利技术属于药物
具体地，涉及1个新的三炔醇类化合物1，以化合物1为活性成分的治疗乙型病毒性肝炎的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在制药中的应用，特别是在制备抗乙型病毒性肝炎的药物中的应用。
技术介绍
：乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)引起的乙型病毒性肝炎是影响人类健康的严重传染性疾病。特别是慢性乙型病毒性肝炎(chronichepatitisB,CHB)可长期携带，是引发肝硬化、肝癌的主要病因。据世界卫生组织(WHO)统计,全世界共有20亿HBV携带者，其中CHB患者约3.5亿；中国作为高发区，HBV携带约1.2亿人，CHB患者超过3000万(林永焕.乙型肝炎预防与治疗[M].北京:科学技术文献出版社,2007.；LavanchyD.JViralHepatitis.2004,11,97-107.)。现有的抗HBV药物(主要包括疫苗、干扰素和核苷类)的疗效已得到确认，其中疫苗以预防为主，对已感染者无效；干扰素和核苷类药物因副作用明显、易产生耐药性、作用靶点单一(HBV聚合酶)等原因尚不能满足临床治疗需要(AntonioC.,等.JHepatol.2006,44,77-83；LvZ.L.,等.JMedChem.2010,53,660-668.；吴剑涓.天津药学.2006，18，49-52.)。目前乙型肝炎是威胁全世界人类健康的重要疾患，结构和作用机制新颖的抗HBV药物仍然是全球药物研发的热点。天然产物结构复杂多样，从中寻找高效低毒、作用靶点新颖的先导化合物已经成为新型抗HBV药物研发的重要组成部分。茵陈为菊科植物滨蒿ArtemisiascopariaWaldst.etKit.或茵陈蒿ArtemisiacapillarisThunb.的干燥地上部分。《中国药典》中收录的多种治疗乙肝的中药制剂(乙肝宁颗粒、乙肝养阴活血颗粒、小儿肝炎颗粒、护肝片等)中均以茵陈作为主要药效组分(中国药典，2010版)。中医认为其气芳香，有清湿热，退黄疸的功效，临床上主要用来治疗黄疸尿少、湿疮瘙痒、黄疸型传染性肝炎等症状。为揭示茵陈蒿和滨蒿的活性成分，中外研究者对其化学成分进行了较多研究，表明茵陈中主要含有香豆素，烯炔，黄酮，三萜，甾体，长链脂肪族化合物，及挥发油等(Wu,T.S.,等.BioorgMedChem.2001，9，77-83；Okuno,I.,等.ChemPharmBull.1988，36，769-775)。然而，现有文献中对于这些化合物活性的报导主要集中在保肝利胆方面，其抗HBV活性研究较少，如2014年赵勇等从茵陈蒿中分离得到系列倍半萜、绿原酸衍生物、三萜、黄酮、木质素和酚酸类成分具有一定的体外抗HBV活性(ZhaoY.,等.Fitoterapia.2014，95,187-193.；ZhaoY.,等.J.Ethnopharmacol.2014，156,147-154.)。迄今，现有技术中无化合物3S-癸-4,6,8-三炔-1,3-二醇(S-deca-4,6,8-triyne-1,3-diol，1)的报道，也没有化合物1作为有效成分的药物组合物的报道，也没有化合物1药物组合物在制备或治疗乙型病毒性肝炎药物中的应用报道。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于提供一类新的具有药用价值的式(I)所示的化合物3S-癸-4,6,8-三炔-1,3-二醇(S-deca-4,6,8-triyne-1,3-diol，1)，含有治疗乙型病毒性肝炎有效量的化合物1及药用载体或赋形剂的药物组合物，化合物1及其药物组合物的制备方法，化合物1及其药物组合物在制备抗乙型病毒性肝炎药物中的应用。为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供了如下的技术方案：结构式(I)所示的化合物3S-癸-4,6,8-三炔-1,3-二醇(S-deca-4,6,8-triyne-1,3-diol，1)，药物组合物，其中含有治疗有效量的式(I)化合物1，和药学上可接受的载体。用于治疗乙型病毒性肝炎的药物组合物，其中含有治疗有效量的式(I)化合物1，和药学上可接受的载体。如所述的药物组合物，为治疗乙型病毒性肝炎的药物组合物。所述式(I)的化合物1在制备治疗人类疾病或病症的药物中的应用。如所述的应用，其中所述的疾病是乙型病毒性肝炎。所述药物组合物在制备治疗人类疾病或病症的药物中的应用。如所述的应用，其中所述的疾病是乙型病毒性肝炎。制备权利要求1所述式(I)化合物1的方法，取茵陈蒿或滨蒿干燥全草，粉碎，用90％乙醇回流提取两次，每次3小时，合并乙醇提液，减压回收乙醇得浸膏，浸膏用80％乙醇溶解吸附于硅胶上，室温放置挥干溶剂，研碎过筛后经硅胶柱层析，用9:1:0、9:1:0.1、8:2:0.2、6:4:0.4的氯仿-甲醇-水梯度洗脱，得到5个组分A-E，组分B经过MCICHP-20Pgel柱中压制备，20:80至80:20的甲醇-水梯度洗脱，得到4个流份B-1～B-4，B-3经硅胶柱层析，以9:1的乙酸乙酯-甲醇洗脱，得到两个流分B-3-1和B-3-2，B-3-2经Rp-C18柱中压制备，20:80的乙腈-水洗脱，纯化，得到化合物1。制备含化合物1的药物组合物的方法是以化合物1为原料，加入可药用载体或赋形剂。本专利技术化合物1用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1～99％，优选为0.5～90％的化合物1，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。将本专利技术的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。附图说明：图1为本专利技术化合物1的2DNMR相关；图2为本专利技术化合物1的结构式。具体实施方式：为了更好地理解本专利技术的实质，下面结合附图，用本专利技术的试验例和实施例来进一步说明本专利技术化合物3S-癸-4,6,8-三炔-1,3-二醇(S-deca-4,6,8-triyne-1,3-diol，1)的药理作用结果，以及本专利技术的制备方法及药物组成，但不以此试验例和实施例来限定本专利技术。试验例1：化合物1对乙肝病毒表面抗原(HBsAg)和乙肝病毒e抗原(HBeAg)的分泌以及乙肝病毒DNA(HBVDNA)复制的抑制作用以及对HepG2.2.15细胞的细胞毒性。1材料和方法1.1材料:化合物1的单体；泰诺福韦(江西晨阳药业有限公司)；HepG2.2.15细胞(广州空军医院)；高糖DMEM(GIBCO)；G418(GIBICO)；胎牛血清(GIBICO)；L–谷氨酰胺(AMRESCO)；青霉素，链霉素[石药集团中诺药业(石家庄)有限公司]。1.2仪器：酶标仪Bio-RAD680(美国)；CO2培养箱ThermoForma3310(美国)；倒置生物显微镜XD-101型(南京)；荧光定量PCR仪Mastercyclereprealplex型(德国eppendorf公司)；低温高速离心机Centrifuge5415D型(德国eppendorf公司)。1.3实验过程：HepG2.2.15细胞生长培养基组成为高糖DMEM，10％的胎牛血清，0.03％L–谷氨酰胺，100mg/LG418,100IU青霉素以及100IU链霉素。维持液组成为高糖DMEM，2％的胎牛血清，0.03％L–谷氨酰本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.结构式(I)所示的化合物3S‑癸‑4,6,8‑三炔‑1,3‑二醇(1)，

【技术特征摘要】
1.结构式(I)所示的化合物3S-癸-4,6,8-三炔-1,3-二醇(1)，2.含有治疗有效量的权利要求1所述的式(I)化合物1和药学上可接受的载体的药物组合物。3.含有治疗有效量的权利要求1所述的式(I)化合物1和药学上可接受的载体的用于治疗乙型病毒性肝炎的药物组合物。4.权利要求1所述的式(I)的化合物1在制备治疗或预防人类疾病或病症的药物中的应用。5.权利要求1所述的式(I)的化合物1在制备治疗或预防乙型病毒性肝炎的药物中的应用。6.权利要求2或3所述的药物组合物在制备治疗或预防人类疾病或病症的药物中的应用。7.权利要求2或3所述的药物组合物在制备治疗或预防乙型病毒性肝炎的药物中的应用。8.制备权利要求1所述的式(I)化合物1的方法，取茵陈蒿或滨蒿干燥全草，粉碎，用90％乙醇回流提取两次，每次3小时，合并乙醇提液，减压回收乙醇得浸膏，浸膏用80％乙醇溶解吸附于硅胶上，室温放置挥干溶剂，研碎过筛后经硅胶柱层析，用9:1:0、9:1:0.1、8:2:0.2、6:4:0.4的氯仿-甲醇-水梯度洗脱，得到5个组分A-E，组分...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈纪军，耿长安，黄晓燕，马云保，张雪梅，
申请(专利权)人：中国科学院昆明植物研究所，
类型：发明
国别省市：云南,53