基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一类基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物及其合成方法和应用。所述的铜配合物是以生物素酰肼与邻香草醛反应得到的酰腙配体和二价铜盐在溶剂中反应得到，申请人通过考察它们对多种人肿瘤细胞株和人正常细胞株的增殖抑制活性，发现它们对T‑24和A‑549表现出较好的增殖抑制活性，且对人正常细胞HL‑7702的毒性较低，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。所述铜配合物的结构式如下式(I)所示：

Copper complexes based on biotin and vanillin acylhydrazone derivatives and their synthetic methods and Applications

The invention discloses a class of copper complexes based on biotin o-vanillin acylhydrazone derivatives, a synthesis method and application thereof. The copper complexes were synthesized by the reaction of biotinyl hydrazine with o-vanillin aldehyde and the reaction of acylhydrazone ligand and divalent copper salt in a solvent. By examining their proliferation inhibitory activities on a variety of human tumor cell lines and human normal cell lines, the applicants found that they showed good proliferation inhibitory activities on T_24 and A, and It has lower toxicity to human normal cells HL_7702, and has good potential medicinal value. It is expected to be used in the preparation of various anti-tumor drugs. The structure of the copper complex is shown in the following formula (I):

【技术实现步骤摘要】
基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物及其合成方法和应用
本专利技术涉及铜的配合物，具体涉及基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物及其合成方法和应用。
技术介绍
自1978年顺铂作为抗癌药物用于临床后，各类铂金属抗肿瘤药物相继问世，卡铂、奥沙利铂等与顺铂相比增强了其水溶性、化学稳定性从而降低了顺铂在临床上遇到的溶解性差，进入细胞组织难、肾脏毒性，但是这一类铂金属药物由于在治疗过程中没有特定的靶向目标或靶标单一的局限于DNA等特点，从而导致真正进入到细胞起到作用的药物分子甚少；在杀死癌细胞的同时，对正常细胞及组织同样也造成了很大的损伤。生物素(即维生素H)是一种生理上可接受且无害的营养物质，它是一种重要的内源性生物分子，其在细胞生长和大多数代谢反应中起着重要的作用。研究表明，生物素化的化合物因其通过在癌细胞中过表达的链霉亲和素-抗生物素蛋白受体而增加细胞摄取量，同时在正常细胞中的表达受到高度限制，这对低毒靶向药物的设计具有重要意义。但目前的技术难题在于，由于生物素分子中的戊酸侧链多个碳原子间的复杂排列而增加了其结晶的难度，从而难以确定其准确结构。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一些结构新颖的基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物及其合成方法和应用。本专利技术所述的基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物，结构式如下式(I)所示：其中，solvent为CH3OH或C2H5OH，anion为NO3-或ClO4-；当solvent为CH3OH、anion为NO3-时，所述铜配合物的化学式为[CuL(CH3OH)]·NO3-·H2O，其中L代表生物素邻香草醛酰腙脱去一个质子，带一个单位的负电荷；该配合物属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：α＝90.00°，β＝94.765(15)°，γ＝90.00°；当solvent为C2H5OH、anion为ClO4-时，所述铜配合物的化学式为[CuL(C2H5OH)]·ClO4-，其中L代表生物素邻香草醛酰腙脱去一个质子，带一个单位的负电荷；该配合物属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：α＝90.00°，β＝94.492(7)°，γ＝90.00°。本专利技术还提供上述基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物的合成方法，具体包括铜配合物[CuL(CH3OH)]·NO3-·H2O的合成方法和铜配合物[CuL(C2H5OH)]·ClO4-的合成方法，其中：当solvent为CH3OH、anion为NO3-时，铜配合物[CuL(CH3OH)]·NO3-·H2O的合成方法主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物、三水合硝酸铜和甲醇在溶剂中反应，反应物冷却，静置析晶，即得；当solvent为C2H5OH、anion为ClO4-时，铜配合物[CuL(C2H5OH)]·ClO4-的合成方法主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化合物、六水合高氯酸铜和乙醇在溶剂中反应，反应物冷却，静置析晶，即得；上述铜配合物[CuL(CH3OH)]·NO3-·H2O的合成方法和铜配合物[CuL(C2H5OH)]·ClO4-的合成方法中，所述的溶剂均可以是选自水、甲醇、乙醇、丙酮、乙睛、二氯甲烷和氯仿中的一种或任意两种以上的组合。所述溶剂的用量可根据需要确定，通常以能溶解参加反应的固体原料为宜。具体地，以1mmol的式(II)所示化合物为基准计算，全部原料所用溶剂的总用量一般为10-20mL。上述铜配合物[CuL(CH3OH)]·NO3-·H2O的合成方法和铜配合物[CuL(C2H5OH)]·ClO4-的合成方法中，反应均优选在加热条件下进行，更优选在50-80℃条件下进行。在铜配合物[CuL(CH3OH)]·NO3-·H2O的合成方法中，式(II)所示化合物、三水合硝酸铜和甲醇的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中，式(II)所示化合物、三水合硝酸铜和甲醇的摩尔比为1:1:1-1:2:2。在铜配合物[CuL(C2H5OH)]·ClO4-的合成方法中，式(II)所示化合物、六水合高氯酸铜和乙醇的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中，式(II)所示化合物、六水合高氯酸铜和乙醇的摩尔比为1:1:1-1:2:2。上述合成方法中涉及的式(II)所示化合物即为生物素邻香草醛酰腙配体，可参考现有文献或自行设计路线进行制备，优选按以下方法进行制备：取生物素酰肼和邻香草醛置于乙醇中反应，即得。在式(II)所示化合物的制备方法中，反应在加热的条件下进行。当反应在50-80℃条件下进行时，反应的时间优选控制在3-5h。在具体的合成过程中，乙醇的用量可根据需要确定，通常以能溶解参加反应的原料为宜。具体地，以1mmol的生物素酰肼为基准计算，全部原料所用溶剂的总用量一般为10-20mL。本专利技术还包括上述基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术进一步包括一种药物组合物，该药物组合物中含有治疗上有效剂量的上述基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物。与现有技术相比，本专利技术提供了两个结构新颖的基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物及它们的合成方法，申请人通过考察它们对多种人肿瘤细胞株和人正常细胞株的增殖抑制活性，发现它们对T-24和A-549表现出较好的增殖抑制活性，且对人正常细胞HL-7702的毒性较低(特别是铜配合物[CuL(C2H5OH)]·ClO4-)，具有较好的潜在药用价值，有望用于各种抗肿瘤药物的制备。附图说明图1为本专利技术实施例3制得的最终产物的晶体结构图；图2为本专利技术实施例3制得的最终产物的堆积图；图3为本专利技术实施例3制得的最终产物的热重曲线图；图4为本专利技术实施例3制得的最终产物的高分辨质谱图；图5为本专利技术实施例7制得的最终产物的晶体结构图；图6为本专利技术实施例7制得的最终产物的堆积图；图7为本专利技术实施例7制得的最终产物的热重曲线图；图8为本专利技术实施例7制得的最终产物的高分辨质谱图。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步的详述,以更好地理解本专利技术的内容,但本专利技术并不限于以下实施例。实施例1：式(II)所示化合物即生物素邻香草醛酰腙配体的合成称取2.58g生物素酰肼和1.52g邻香草醛置于容器中，加入150mL乙醇，回流反应5h，得到黄色固体产物，产率78％。对本实施例所得产物进行核磁、质谱及红外分析，所得波谱数据分别如下：1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.57(s,0.62H),11.21(s,0.38H),10.89(s,0,62H),9.53(s,0.38H),8.34(s,0.38H),8.27(s,0.62H),7.25–7.20(m,0.38H),7.09–7.05(m,0.62H),7.03–6.99(m,1H),6.87–6.77(m,1H),6.46(s,1H),6.38(bs,1H),4.33–4.25(m,1H),4.18–4.10(m,1H),3.80(s,1.14H),3.79(s,1.86H),3.15–3.08(m,1H),2.85–2.78(m,1H),2.63–2.55(m,1.86H),2.25–2.18(m,1.14H),1.73–1.27(m,6H).ESI-MSm/z：[L-H]+，392.15IR(KBr,cm-1)：379本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物，结构式如下式(I)所示：

【技术特征摘要】
1.基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物，结构式如下式(I)所示：其中，solvent为CH3OH或C2H5OH，anion为NO3-或ClO4-；当solvent为CH3OH、anion为NO3-时，所述铜配合物的化学式为[CuL(CH3OH)]·NO3-·H2O，其中L代表生物素邻香草醛酰腙脱去一个质子，带一个单位的负电荷；该配合物属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：α＝90.00°，β＝94.765(15)°，γ＝90.00°；当solvent为C2H5OH、anion为ClO4-时，所述铜配合物的化学式为[CuL(C2H5OH)]·ClO4-，其中L代表生物素邻香草醛酰腙脱去一个质子，带一个单位的负电荷；该配合物属于单斜晶系，空间群为P21，晶胞参数为：α＝90.00°，β＝94.492(7)°，γ＝90.00°。2.权利要求1所述基于生物素邻香草醛酰腙衍生物的铜配合物的合成方法，其特征在于：当solvent为CH3OH、anion为NO3-时，铜配合物[CuL(CH3OH)]·NO3-·H2O的合成方法主要包括以下步骤：取如下式(II)所示化...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄富平，洪朝国，边贺东，李海叶，于青，
申请(专利权)人：广西师范大学，
类型：发明
国别省市：广西,45