硝基呋喃类抗结核化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种硝基呋喃类抗结核化合物，该化合物结构为

Nitrofuran antituberculosis compounds

The invention discloses a nitrofuran antituberculosis compound.

【技术实现步骤摘要】
硝基呋喃类抗结核化合物
本专利技术属于化学药物领域，具体涉及一种硝基呋喃类抗结核化合物。
技术介绍
结核病是一种由结核分枝杆菌引起的慢性呼吸道传染性疾病，也是全世界十大疾病死因之一。据世界卫生组织（WHO）2015年统计，全球有1040万人患有结核病，180万人因此病而死亡。全球每年都有结核病新增病例，其中亚洲发生的新发结核病病例最多，占全球新发病例的61%。结核分枝杆菌的致病机制是通过寄宿宿主细胞，引发一系列炎症、产生毒性的菌体成分及代谢物、造成免疫损伤而致病，严重威胁着人们的健康。结核病与其它一些细菌感染疾病相比较难治，其原因是多方面的。一是繁殖懒惰性。结核分枝杆菌生长较为缓慢，18个小时才分裂一次，这种惰性繁殖常给临床治疗带来困难。二是顽固性，其细胞壁上的多糖荚膜组织能保护细菌，防止有害物质入侵，与一般细菌相比较难杀死；三是潜伏性，结核分枝杆菌产生硫酸脑苷脂的脂质，在吞噬细胞中潜伏；四是耐药性，由于目前药物种类缺乏、传统耐药性药物长期使用，使得现有疗效降低。五是TB/HIV双重感染。结核病患者或者携带者同时感染艾滋病（HIV），致使潜在性结核转变为活性结核，为结核病的治疗带来意想不到的困难。迄今为止，抗结核的主要药物仍然是使用上个世纪50年代至60年代开发的异烟肼、吡嗪酰胺、利福平、卷曲霉素、链霉素等化疗药物。多数情况下，采用多药联合的方法对抗大部分结核分枝杆菌。由于耐药的迅速产生和新药的缺乏，使得开发新的抗结核药物显得迫切需要。硝基芳香环类化合物在治疗肿瘤、神经性疾病和广谱抗菌领域均有广泛应用。随着结核病占全球的病例高，逐渐被开发应用于抗结核分枝杆菌。硝基芳香环类化合物作为抗结核药物在其结构上具有特有的特点及优势：如强吸电性，极性大，基团小，有H键作用；硝基在生物体内能被各种还原酶（I、Ⅱ型硝基还原酶，NTR）还原，生成N-烃基取代羟胺、亚硝基化合物和胺的活性物质；硝基在生物体内可以发生脱硝基化反应，成为NO供体。正是如此，在很多情况下，通常硝基类的化合物是某些药物的前药。对于硝基类化合物在抗结核领域的应用，主要分为硝基咪唑、硝基苯环和硝基呋喃三大类。最早的硝基咪唑类抗结核化合物是甲硝哒唑（Metronidazole），因在厌氧条件下有抗菌作用，而被用于治疗潜伏性的结核感染，但在体内的不稳定性导致其没被开发成抗结核药。随后，研究发现肿瘤化疗药物中，并环的硝基咪唑系列化合物具有抗结核活性，活性最好的化合物是CGI-17341，但由于其致突变性也没被继续研究。令人惊喜地是，CGI-17341的构效关系分析发现，在并环的2位引入支链可以克服致突变的副作用，据此开发了两个系列化合物——硝基咪唑[2,1-b]并嗪类和硝基咪唑[2,1-b]并恶唑类，代表性化合物分别是PA-824和OPC67683。OPC67683是PA-824的同系物，它们对多重耐药菌和潜伏菌均有效，与当前抗结核药物相比没有交叉耐药现象，但OPC67683活性更高，是PA-824的16倍。而且在免疫缺陷的小鼠模型中保持抗结核活性，这表明OPC67683可被用于共感TB/HIV的病人。OPC67683在2014年4月被欧洲食品药品监督管理局（EMA）批准上市，治疗MDR-TB。TBA-354是该系列中最新的化合物，结构与PA-824非常相似，在急性感染模型中的活性、代谢稳定性和ADME（吸收、分布、代谢和排泄）都明显优于PA-824，最新报道已进入临床Ⅰ期。苯并噻嗪酮类和硝基苯甲酰胺类化合物同属硝基苯环化合物，对结核分枝杆菌，包括耐多药和广泛耐药结核分枝杆菌都展现出良好的活性，其中活性最好的化合物BTZ043体外对结核分枝杆菌标准株最低抑菌浓度达到1ng/mL，比一线抗结核药物异烟肼低20倍，巨噬细胞内抗结核MIC＜0.01μg/mL，明显优于抗结核一线药物异烟肼和利福平，是目前多重耐药结核（MDR-TB）和广泛耐药结核病(XDR-TB)的临床前候选药物。据文献报道，十异戊二烯磷酰-β-D-核糖2′-差向异构酶（DprE1）易成为硝基芳香类化合物抗结核的靶点。比如二硝基苯甲酰胺类化合物DBN1，苯并喹喔啉类VI-9376]以及硝基三氮唑化合物377790都对DprE1酶有一定作用。最初，作为广谱抗生素的硝基呋喃类化合物，通过作用微生物酶系统，抑制乙酰辅酶A，干扰微生物糖代谢，因其杀菌能力强、抗菌谱广、不易产生耐药等，在临床上得到广泛应用。但因为硝基呋喃类药物的严重致癌和致畸胎等毒副作用，被欧盟、美国、中国等国家在20世纪初明令禁止使用。最近几年，由于结核多重耐药现象猖獗，具有强效抗耐药结核的硝基呋喃类化合物又重新进入人们视野，被开发研究。Lee等在研究硝基呋喃类化合物抗结核研究中发现了多个活性化合物。他们从高通量筛选得到的5-硝基呋喃-2-酰胺类化合物（H37Rv，MIC=0.6μM）入手，在苯环的对位引入哌嗪支链得到Lee-562，活性提高到MIC=0.014μM，然后将中间的酰胺基团生物电子等排替换为恶唑环，得到这类化合物中活性最高的化合物Lee-878(MIC=0.0001μM)，但Lee-878的水溶解低(0.55μM)，药代数据不理想。因此通过优化支链合成了Lee-1106，溶解度提升了10倍，活性基本保持（MIC=0.046μM），且与利福平、PA-824有协同效应，小鼠慢性感染模型中，给药9天，肺和脾脏中结核杆菌降低90%。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题为：如何提供一种高效、低毒的新型抗结核化学药物及其制备方法。本专利技术的技术方案为：化合物，具有式1或式2或式3所示的结构，式1或式2或式3所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗结核药物中的应用。式1或式2或式3所示的化合物或其药学上可接受的盐非治疗目的在体外用于抑制分枝杆菌的用途。与现有技术相比，本专利技术具有以下有益效果：本专利技术的化合物具有很高的抗结核活性，其中式1的化合物在1μM和0.1μM浓度下分别达到99.6%和93.4%，式2的化合物在1μM和0.1μM浓度下分别达到100.03%和80.7%，式3的化合物在1μM和0.1μM浓度下分别达到94.3%和83.7%，可作为抗结核候选药物。具体实施方式本专利技术设计了一种具有新的结构的化合物，其具有以下结构的通式：在该通式的基础上，以Ciprofloxacin（环丙沙星）为阳性对照，测试了该通式下R5为不同取代基时，在1μM和0.1μM两个浓度下，对结核分枝杆菌（H37Ra）的抑制率（Inh%）。测试方法为：分别测试浓度1μM、0.1μM下对细菌的抑制率%Inh。化合物测试中所使用的菌株来自美国国家菌种保藏中心（ATCC），结核分枝杆菌H37Ra(ATCC25177)由上海睿智化学有限公司保存和测试。最低抑菌浓度MIC定义为抑制对照组90%以上菌株生长的最低药物浓度。操作过程如下：待测菌株于罗氏培养基37°C培养3周后，再于Middlebrook7H9培养基培养10天，直到细菌密度达到1个麦氏单位浊度，备用。选择抗结核药物环丙沙星作为阳性对照，待测试化合物以及阳性对照用DMSO配制成10mM溶液备用。细菌液用1:25的Middlebrook7H9培养基稀释（4×105CFU/mL)，取100μL加入到96微孔板中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，具有式1或式2或式3所示的结构，

【技术特征摘要】
1.化合物，具有式1或式2或式3所示的结构，式1式2式3。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制...

【专利技术属性】
技术研发人员：何冰，钟鑫鑫，冉凯，徐小兵，奉强，杜琳，李仲辉，余洛汀，
申请(专利权)人：成都师范学院，
类型：发明
国别省市：四川,51