3,5-二苯基-二唑化合物的水溶性衍生物制造技术

本发明专利技术涉及3,5‑二苯基‑二唑化合物的衍生物，其是用于治疗与蛋白质聚集相关的疾病和/或神经退行性疾病例如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和传染性海绵状脑病(TSE)例如克‑雅病(CJD)的有效治疗剂。治疗效果是通过抑制受影响的组织例如脑中的蛋白质聚集引起的，3,5‑二苯基‑二唑衍生物已经示出在抑制蛋白质的聚集方面是有效的，但特征还在于它们在水溶液中差的溶解度。本发明专利技术的前药是改性的3,5‑二苯基‑二唑衍生物，其特征在于它们在水溶液中改进的溶解度，以及特征在于它们提高的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3,5-二苯基-二唑化合物的水溶性衍生物专利
本专利技术涉及3,5-二苯基-二唑化合物的水溶性衍生物，其是用于治疗与蛋白质聚集相关的疾病和/或神经退行性疾病例如阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和传染性海绵状脑病(TSE)例如克-雅病(Creutzfeldt–Jakobdisease)(CJD)的有效治疗剂。背景已知大量神经和神经退行性疾病，其中许多目前是无法治愈的。所有常见的神经退行性疾病的特征在于特定蛋白在脑中的错误折叠、聚集和/或沉积。这些疾病包括医学状况例如帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)、传染性海绵状脑病(TSE)例如克-雅病(CJD)、老年痴呆症(seniledementia)、AA淀粉样变性、动脉硬化性痴呆症、亨廷顿病(HD)、脑血栓闭塞性脉管炎(cerebralthrombangitisobliteran)、路易体痴呆症(DLB)、多系统萎缩症(MSA)和许多其他疾病。2型糖尿病是又另一种疾病，其发病机制涉及有序蛋白聚集。在TSE的情况下，形成聚集体的错误折叠的蛋白质被称为“朊病毒(prion)”，其衍生自“蛋白质(proteinaceous)”和“感染性(infectious)”。因此TSE也被称为朊病毒病。TSE的发病机制中的中心事件是细胞朊病毒蛋白PrPC转化为病理性PrPSc同种型，其积聚成大的蛋白质聚集体。朊病毒通过传递错误折叠的蛋白质状态而繁殖。当朊病毒进入健康生物体时，它诱导现有的、适当折叠的蛋白质转化成疾病相关的朊病毒形式。这些新形成的朊病毒本身然后可以继续转化更多的蛋白质；这触发产生大量朊病毒形式的链反应。所有已知的朊病毒都诱导淀粉样折叠的形成，其中蛋白质聚合成由紧密堆积的β折叠(βsheet)组成的聚集体。淀粉样聚集体是纤丝(fibril)，在其末端生长，并且当断裂造成两个生长末端变成四个生长末端时复制。这种改变的结构是极其稳定的并且积聚在感染的组织中。针对朊病毒蛋白质描述的繁殖理论也可以应用于其他蛋白错误折叠紊乱(PMD)中的淀粉样蛋白的形成。另一类神经退行性疾病，即所谓的突触核蛋白病，其特征在于主要含有α-突触核蛋白的蛋白质聚集体、低聚物、原纤丝(protofibril)和纤丝的细胞内积聚。在突触核蛋白病的情况下，据信对神经细胞的病理作用是由α-突触核蛋白的低聚聚集体的形成和随后膜孔的形成引起的。突触核蛋白病的实例是帕金森病、路易体痴呆症(DLB)和多系统萎缩症。事实上，与大多数PMD的发病机制相关的蛋白质构象变化导致异常蛋白质的形成，这些异常蛋白质富含β-折叠结构，部分地抵抗蛋白质水解，并且具有形成类似于朊病毒的较大级别的聚集体的高趋势。淀粉样蛋白的形成取决于错误折叠的蛋白质单体形成低聚核的缓慢相互作用，在低聚核周围发生更快的伸长阶段。低聚物种接种(seed)其自身生长的能力类似于朊病毒的自繁殖活性。这些在聚集期间出现的低聚物在文献中被描述为是导致细胞功能障碍和细胞死亡的主要毒性剂。导致细胞死亡的一种可能机制是由蛋白质聚集体引起的膜穿孔。为了治疗由患者组织中的蛋白质聚集引起的疾病，必须防止、减少或最好从组织中除去蛋白质聚集。在朊病毒病的情况下，这可以通过以干扰感染性蛋白质(PrPSc)的形成和扩增为目标的治疗方法来实现。来自细胞培养和体内研究的证据表明，在PrPSc的形成被抑制后，可以发生PrPSc的清除。因此，这种治疗策略在潜伏期(incubationperiod)的后期并且甚至在疾病的临床体征出现之后也是有效的，这对于在解决人类朊病毒病中使用是必要的。存在许多已经被示出在体外干扰PrPSc扩增方面是有效的化合物，例如吖啶衍生物、刚果红、卟啉/酞菁、Cp-60、β-折叠状破坏肽(beta-sheetbreakerpeptide)和PrP的变体。然而，迄今为止，这些化合物中没有一种被成功地用于疾病治疗或作为先导化合物用于开发具有提高的治疗效力和药理学性质的化合物。在WO2010/00372中，公开了化合物，其已示出在抑制蛋白质的聚集方面是有效的。基于强荧光靶扫描(SIFT)和测量α-突触核蛋白(PD)和朊病毒蛋白(CJD)的聚集量的细胞测定的组合的宽筛选。在该筛选中，3,5-二苯基吡唑(DPP)化合物被证明是可以容易地通过有机合成修饰的高度活性的支架。合成了一批(array)该类中的约250种化合物，并且评估了这些化合物在模拟各种上述疾病(AD、CJD、PD)的动物模型中的口服可用性和功效。称为“anle138b”的具有以下结构的化合物:5-(3-溴苯基)-3-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-1H-吡唑已经被证实在模拟帕金森病(PD)(1，2)、阿尔茨海默病(AD)(3)和克-雅病(CJD)(1，2)的动物模型中有效调节低聚物的形成。膜穿孔，其可能是低聚物引起的神经毒性的机制，可以被示出为被anle138b(1)抑制。由于蛋白质聚集持续发生并导致神经功能障碍和神经元丢失，因此神经保护治疗将需要长期应用治疗剂。这种治疗需要在长期给药的情况下和在有效化合物浓度下是无毒的。anl138b在治疗持续超过一年的情况下的无毒性已经在如上所述的几种小鼠模型中示出。为了使必要的口服剂量最小化并且仍然达到有效的化合物水平，治疗化合物也应当在口服应用之后被最有效地再吸收。已经示出，为了有效，治疗剂必须口服应用，并且随后被转移至肠道，在肠道中，治疗剂将被摄取并经由血流被输送到受蛋白质聚集影响的组织中。因此，化合物必须能够通过血脑屏障。为了有效，在摄取到血流中之前肠道中的化合物的浓度必须足够高。然而，虽然3,5-二苯基吡唑(DPP)衍生物已经被示出在抑制蛋白质的聚集方面是有效的，但是已经发现DPP衍生物的特征还在于它们在水溶液中的差的溶解度。例如，anle138b在水中具有0.2μM的溶解度。此问题在anle138b的情况下已经通过将化合物稀释在DMSO中并将稀释的化合物分散在油或花生酱中被解决。在DMSO中，1份的anle138b可以被溶解在2份的DMSO中。已经发现从这样的橄榄油/DMSO悬浮液中再吸收是高度有效的。该组合物被证明在小鼠和大鼠中是良好耐受的。然而，DMSO对于人类的口服应用是不可接受的。因此，必须研究可选择的应用。另一种方法是研磨干燥的化合物并将其与干燥的小鼠/大鼠食物混合。然而，这仅在小鼠中导致可接受的物质水平，而在大鼠中没有。药代动力学研究示出，大鼠不从干燥的食物中摄取该化合物。这种应用方式也不适合于人类患者的长期治疗。另一种方法是改性治疗剂以增加其水溶性。在现有技术中，讨论了使用磷酸盐、酯或PEG化合物来提高化合物的溶解度。已经发现，通过将anle138b与基于PEG/cremophor的赋形剂组合，可以在大鼠中实现通过施用sery433达到的anle138b暴露的25％的暴露。然而，这种方法具有若干缺点。首先，必须使用20:1体积量级的赋形剂/anle138b，并且其次赋形剂不能被包括人类的若干动物很好地耐受。例如，Cremophor在人类中诱导过敏反应。此外，赋形剂是昂贵的，并且胶囊体积将比使用水溶性粉末应用所需的体积大若干倍。此外，在临床实践中，当患有神经退行并因此经常具有吞咽问题的患者需要服用大量的大胶囊时，依从性可能受到危害。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，所述化合物由以下异构体结构Ia和Ib中的一种定义：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.12.14 EP 15199972.91.化合物，所述化合物由以下异构体结构Ia和Ib中的一种定义：其中Y和Z中的一个是N，并且另一个是CR2；其中R2选自氢、C1-4烷基、被至少一个卤素取代的C1-4烷基；和C6-10芳基，其中芳基环是未被取代的或被C1-4烷基或卤素取代的；其中X是并且Hal是选自氯或溴的卤素，或者其中X是并且Hal是溴；并且其中每个R独立地是氢或阳离子。2.如权利要求1所述的化合物，其中Y是N并且Z是-CH-。3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为其中Hal是选自氯或溴的卤素，优选地其中Hal是溴，并且其中每个R独立地选自氢或阳离子，优选地其中R是钠。4.组合物，包含如权利要求1至3中任一项所述的异构体结构Ia和Ib的化合物中的一种或其混合物以及任选地药学上可接受的添加剂。5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或如权利要求4所述的组合物，其中至少一个R是选自钠、锂、钾和铵的阳离子，或乙醇胺、胆碱、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇的质子化形式。6.如权利要求5所述的化合物或组合物，其中两个R都是钠。7.如前述权利要求中任一项所述的化合物或组合物，其中Hal是溴。8.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或组合物，其中Hal是氯。9.如权利要求4至8中任一项所述的组合物，包含具有结构Ia的化合物和具有结构Ib的化合物的混合物。10.如前述权利要求中任一项所述的化合物或组合物，用于作为药物使用。11.如前述权利要求中任一项所述的化合物或组合物，用于在治疗或预防与蛋白质聚集相关的疾病中使用。12.如权利要求11所述的用于使用的化合物或组合物，其中所述与蛋白质聚集相关的疾病的特征在于存在至少一种蛋白质或其片段或衍生物的聚集形式，其中所述蛋白质选自由以下组成的组：朊病毒蛋白、淀粉样前体蛋白(APP)、α-突触核蛋白、超氧化物歧化酶、tau、免疫球蛋白、淀粉样蛋白-A、转甲状腺素蛋白、β2-微球蛋白、胱抑素C、载脂蛋白A1、TDP-43、胰岛淀粉样多肽、ANF、凝溶胶蛋白、胰岛素、溶菌酶、纤维蛋白原、亨廷顿蛋白和共济失调蛋白以及具有Poly-Q段的其他蛋白。13.如权利要求11或12所述的用于使用的化合物或组合物，其中所述疾病选自由以下组成的组：帕金森病、朊病毒病、阿尔茨海默病、多系统萎缩症、弥漫性路易体病、额颞痴呆症、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、脊髓小脑共济失调和其他Poly-Q疾病、遗传性脑淀粉样血管病、家族性淀粉样多发性神经病、原发性全身性淀粉样变性(AL淀粉样变性)、反应性全身性淀粉样变性(AA淀粉样变性)、II型糖尿病、注射局部性淀粉样变性、β-2微球蛋白淀粉样变性、遗传性非神经性淀粉样变性和芬兰遗传性全身性淀粉样变性。14.如权利要求13所述的用于使用的化合物或组合物，其中所述朊病毒病选自：散发性和遗传性克-雅病、变异型克-雅病(vCJD)、由牛海绵状脑病(BSE)的感染因子引起的人类紊乱、杰茨曼-斯脱司勒-史茵克综合征、致命家族性失眠、库鲁病、牛的BSE、绵羊和山羊的瘙痒病、猫的猫科海绵状脑病(FSE)、水貂的传染性水貂脑病(TME)、白斑羚和大种弯角羚的外来性有蹄类脑病(EUE)以及鹿和麋鹿的慢性消耗性疾病(CWD)。15.一种治疗或预防与蛋白质聚集相关的疾病的方...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿米尼·吉斯，菲利克斯·施密特，克里斯蒂安·格里辛格，安德烈·列昂诺夫，谢尔盖·梁赞诺夫，
申请(专利权)人：马克斯·普朗克科学促进协会，阿米尼·吉斯，菲利克斯·施密特，
类型：发明
国别省市：德国,DE