一种烷基磷酸酯类化合物的新型纯化方法技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，提供了一种烷基磷酸酯类化合物的纯化方法。该纯化方法为：负压柱层析纯化，分离介质为中性氧化铝。该纯化方法分离速度快、效率高、得到的烷基磷酸酯类化合物的纯度可达到99％以上。且洗脱液可回收利用，节约成本，减少了三废排放。

A new purification method for alkyl phosphates

The invention belongs to the field of chemical synthesis technology, and provides a method for purifying alkyl phosphates. The purification method is: negative pressure column chromatography purification, separation medium is neutral alumina. The purity and purity of the alkyl phosphates can be more than 99%. The eluent can be recycled and saved, and the discharge of three wastes can be reduced.

【技术实现步骤摘要】
一种烷基磷酸酯类化合物的新型纯化方法
本专利技术属于化学合成
，尤其涉及一种烷基磷酸酯类化合物的纯化方法。本专利技术用负压柱层析法对该烷基磷酸酯类化合物进行纯化，得到的产品纯度可达到99％以上。
技术介绍
烷基磷酸酯类化合物是制备磷酸酯类前药的重要中间体，而磷酸酯类前药，具有提高药物选择性、掩蔽药物不适气味、提高药物稳定性、生物利用度等作用。将磷酸酯前药进一步处理成磷酸盐类衍生物，又可以克服其水溶性差的缺点。据文献报道，烷基磷酸酯类化合物的纯化方法：一是采用常规化后处理，即萃取、分液、浓缩得到产品；二是硅胶柱层析。专利US2012157411：在含有相转移催化剂四丁基硫酸氢铵和碳酸氢钠的溶液中，用二叔丁基磷酸酯和氯甲基氯磺酸酯反应得到二叔丁基氯甲基磷酸酯。经萃取、分液、有机相浓缩后得到终产物。产物收率低，仅为52.6％。专利CN102482305：采用上述类似的合成方法合成二叔丁基氯甲基磷酸酯，在得到的产物粗品中加入N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)，蒸去其他溶剂后得到混有DMAc的产品。其中报道的纯度(＞99％)为产品在DMAc中的1HNMR纯度。该方法的最大缺点为得到的是混有大量DMAc的混合物。专利WO2013019169：通过二叔丁基磷酸酯和氯甲基氯磺酸酯反应合成了氯甲基二叔丁基磷酸酯，产物粗品用硅胶柱层析纯化，洗脱液为乙酸乙酯/正己烷(1:3)，最终收率72％。专利WO2008070149：使用硅胶柱层析纯化氯甲基二叔丁基磷酸酯，洗脱液为乙酸乙酯/正己烷。该专利报道产物中的杂质磷酸双(二叔丁基甲酯)很难被除去，即：使用100％的乙酸乙酯洗脱液，仍有10％～15％的杂质残留。所得产品的纯度小于90％。综上所述，目前报道的烷基磷酸酯类化合物的常规的后处理方法，得到的粗品无法达到高纯度的要求。而采用硅胶柱层析对粗品再纯化，产物中仍然会有难以分离的杂质存在。且磷酸酯类化合物稳定性较差，在酸性的硅胶中存在水解风险。所以，寻找一种能够解决上述弊端、可操作性强、适合工业化生产的方法，具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种烷基磷酸酯类化合物的纯化方法，用以解决上述问题。一种具有式Ⅲ结构的烷基磷酸酯类化合物的合成方法，包括以下步骤：其中，R1为甲基、乙基、叔丁基；R2为氢、甲基、乙基、异丙基。(A)在缩合剂的作用下，用亚磷酸和醇反应得到化合物Ⅰ；(B)在碱共存的条件下，化合物Ⅰ经氧化剂氧化得到化合物Ⅱ；(C)在含有相转移催化剂和碱的溶液中，使化合物Ⅱ和氯烷基化试剂反应得到化合物Ⅲ的粗品。粗品经纯化得到高纯的烷基磷酸酯类化合物。步骤(A)所述的醇为甲醇、乙醇、叔丁醇；缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)；溶剂为乙酸乙酯(EA)。亚磷酸、醇和缩合剂的物质的量比为1﹕2.2﹕2.05。反应温度为30℃；反应时间为3h。步骤(B)所述的氧化剂为高锰酸钾；碱为NaHCO3；化合物Ⅰ和高锰酸钾的物质的量比为1﹕0.7。步骤(C)所述的氯烷基化试剂为氯甲基氯磺酸酯、1-氯乙基氯磺酸酯、1-氯丙基氯磺酸酯、1-氯-2-甲基丙基氯磺酸酯；碱为NaHCO3；溶剂为水和DCM。(C)所述的化合物Ⅲ粗品的纯化方法为中性氧化铝负压柱层析快速洗脱。所选吸附剂为200～300目中性氧化铝，吸附剂的加入量为产物粗品重量的3～5倍，优选4倍。洗脱液为石油醚(PE)︰乙酸乙酯(EA)＝10～2︰1，优选为3︰1。负压洗脱真空度为-0.05～-0.09MPa，优选-0.06MPa。本专利技术专利的创新性如下：本专利技术使用中性氧化铝柱层析纯化产物，该方法分离速度快、效率高、产物在吸附剂中稳定，所得产品纯度高，可达到99％以上。洗脱液可回收利用，节约成本，减少三废排放。具体实施方式下面的实施例将对本专利技术做进一步的说明，以下实施例仅仅是用于说明而不是限制本专利技术。实施例11.氯甲基二叔丁基磷酸酯的合成(1)亚磷酸二叔丁酯的合成向100L反应釜中加入乙酸乙酯(24L)，搅拌下加入亚磷酸(2.400kg，29.27mol)和叔丁醇(4.773kg，64.40mol)，向反应瓶中滴加DCC(12.371kg，60.00mol)的乙酸乙酯(12.50L)溶液，1.0h滴加完毕。控制反应温度为30℃反应3h。有大量固体析出。滤出固体，滤液减压浓缩移除乙酸乙酯后得化合物亚磷酸二叔丁酯(4.285kg，22.07mol)，摩尔收率75.4％。(2)磷酸二叔丁酯的合成向100L三口瓶中加入20.00L水，搅拌下加入化合物亚磷酸二叔丁酯(4.000kg，20.60mol)，冰盐浴控温0℃，缓慢加入碳酸氢钠(2.596kg，30.90mol)，有少量气泡生成，控温0℃反应1h，分5批加入高锰酸钾(2.278kg，14.42mol)，反应液由粉红色逐渐变为黑色，25℃反应1h。升温至60±3℃反应15min。热过滤，滤液中加入活性炭(0.400kg)于60℃搅拌30min，热过滤，滤液降温至0～5℃。缓慢滴加6mol/L盐酸(2.37L，14.22mol)调节PH值为2，于0～5℃静置析晶2h。过滤，滤饼用3±2℃冷水(1.00L)淋洗。滤饼干燥后得白色固体磷酸二叔丁酯(3.005kg，14.30mol)，TLC检测为单一点，摩尔收率69.40％。(3)氯甲基二叔丁基磷酸酯的合成氮气保护下，向100L反应釜中加入水(24.00L)和磷酸二叔丁酯(3.000kg，14.27mol)，控制温度在0±2℃，分5批加入碳酸氢钠(4.7954kg，57.08mol)后加入四丁基硫酸氢铵(0.485kg，1.427mol)。控制温度在0±2℃，滴加氯甲基氯磺酸酯(3.099kg，17.12mol)的二氯甲烷(dry)(6.20L)溶液，约3h滴完。控温30℃反应2h，反应结束。过滤，滤液相分液，下层二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，滤出固体，滤液减压浓缩得粗品(3.554kg，13.74mol)，粗品收率96.27％。2.氯甲基二叔丁基磷酸酯粗品纯化200～300目的中性氧化铝(14.22kg)固体装入层析柱，上层平铺约1cm厚的石英砂。湿法进样：产物粗品(3.554kg，13.74mol)用(PE/EA＝3/1，7.11L)稀释后缓慢倾入层析柱中。用洗脱液(PE/EA＝3/1)负压洗脱，真空度为-0.06MPa。TLC检测(磷钼酸显色)至淋洗液中无产品后，洗脱结束。所得洗脱液减压浓缩，蒸出的溶剂回收利用，得精品氯甲基二叔丁基磷酸酯(2.910kg，11.25mol)，柱层析收率81.89％。反应的整体收率为：78.84％，1HNMR纯度：>99％。该化合物分子式：C9H20ClO3P；分子量：242.08；核磁共振如下：1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm5.63(d,J＝15Hz,2H),1.51(s,18H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式Ⅲ结构的烷基磷酸酯类化合物的合成方法，包括以下步骤：

【技术特征摘要】
1.一种具有式Ⅲ结构的烷基磷酸酯类化合物的合成方法，包括以下步骤：其中，R1为甲基、乙基、叔丁基；R2为氢、甲基、乙基、异丙基；(A)在缩合剂的作用下，用亚磷酸和醇反应得到化合物Ⅰ；(B)在碱共存的条件下，化合物Ⅰ经氧化剂氧化得到化合物Ⅱ；(C)在含有相转移催化剂和碱的溶液中，使化合物Ⅱ和氯烷基化试剂反应得到化合物Ⅲ的粗品；粗品经纯化得到高纯的烷基磷酸酯类化合物；其特征在于(C)所述的化合物Ⅲ粗品的纯化方...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵新颖，柏旭，
申请(专利权)人：长春吉大天元化学技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：吉林,22