具有抗肿瘤活性的四氢异喹啉-2-基芳氧基苯氧基烷基酮化合物及其制药用途制造技术

本发明专利技术公开了四氢异喹啉‑2‑基芳氧基苯氧基烷基酮化合物及其医药用途，其化学结构式如式I所示：

Four hydrogen isoquinoline -2- aryl phenoxy alkyl ketone compounds with antitumor activity and their pharmaceutical uses

The present invention discloses tetrahydroisoquinoline_2_aryloxy phenoxy alkyl ketone compounds and their pharmaceutical applications. The chemical structure formula is as follows: formula I.

【技术实现步骤摘要】
具有抗肿瘤活性的四氢异喹啉-2-基芳氧基苯氧基烷基酮化合物及其制药用途
本专利技术涉及一种化合物，具体涉及一种四氢异喹啉-2-基芳氧基苯氧基烷基酮化合物及其医药用途。
技术介绍
4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在具有广泛的生物活性，其中芳氧苯氧丙酸衍生物作为其典型代表，在农用除草剂中已有20多个商品化品种。同时4-芳氧基苯氧基烷酸衍生物在抗癌药物的研究中也有大量报道[InvestigationalNewDrugs，1999，16:287–296；InvestigationalNewDrugs，1998，16:129–139；药学学报，2005，40(9):814-819]，其中XK469(2-(4-(7-氯喹喔啉-2-基氧基)苯氧基)丙酸)是美国杜邦公司正在进行Ⅰ期临床研究的一新型抗肿瘤药物，XK469具有很广的抗瘤谱，副作用小，对多种实体瘤模型有效，如结肠癌Colon38和乳腺癌等[JMedChem，2001，44(11):1758-76]。
技术实现思路
本专利技术提供了一种四氢异喹啉-2-基芳氧基苯氧基烷基酮化合物及其异构体，其特征在于，其化学结构式如式I所示：式中，R1、R2、R3、R4分别为氢或C1～C3烷基或C1～C3卤代烷基中的任意一种；X为氮或碳；X1、X2、X3、X4分别为氢或氟或氯或溴或碘或三氟甲基或氰基或硝基中的任意一种；上面给出的化合物I的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：烷基：指直链或支链烷基；卤代烷基：指直链或支链烷基，在这些烷基上的氢原子部分或全部被卤原子取代；本专利技术的化合物可以一种或多种异构体的形式存在。异构体包括对映异构体、非对映异构体、几何异构体。如本专利技术的式I所示的化合物，由于一个碳原子上连接四个不同的取代基而形成立体异构体(分别以R和S来表示不同的构型)，本专利技术包括R型异构体和S型异构体以及它们任何比例的混合物。优选的方案中，所述的四氢异喹啉-2-基芳氧基苯氧基烷基酮化合物的具体结构式为：本专利技术提供的(R)-四氢异喹啉-2-基-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酮在制备抗宫颈癌药物中的应用。具体实施方式下面结合具体实施，进一步阐明本专利技术。这些实施例应理解为仅用于说明本专利技术而不是用于限制本专利技术的保护范围。在阅读了本专利技术记载的内容之后，本领域技术人员可以对本专利技术作各种改动或修改，这些等效变化和修饰同样落入本专利技术权利要求书所限定的范围。实施例1:(R)-四氢异喹啉-2-基-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酮(1)的制备N,N-二甲基甲酰胺(40mL)、(R)-2-(4-羟基苯氧)丙酸(0.02mol,3.64g)，碳酸钾(0.02mol，2.76g)，75℃下搅拌0.5h后，再加入等量的碳酸钾，继续搅拌0.5h。缓慢滴加2,3-二氟-5-氯吡啶(0.02mol，3.00g)，滴加完毕后，反应温度维持75℃，12h。停止加热，冷却至室温，将反应液倒入100mL冰水中，稀盐酸调节pH4-5，过滤，用少量冰水洗涤三次，真空干燥，得(R)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酸白色固体3.86g，产率62.0％。甲苯40mL，(R)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酸(3.3mmol，1.04g)，加入到100mL的单口烧瓶中，搅拌溶解后，加入氯化亚砜(20mmol，2.24g)，回流反应4h，减压蒸馏，得到(R)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰氯黄色油状液体，无需分离纯化，直接用于下一步反应。向上述(R)-2-[4-(3-氟-5-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰氯反应瓶内加入二氯甲烷(40mL)，四氢异喹啉(0.44g,3.30mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.02g,0.17mmol)，冰浴下搅拌15min。逐滴加入三乙胺(1.37mL,10mmol)，滴加完毕后，继续搅拌10分钟，然后撤去冰浴，让其自然回升至室温，搅拌4h后停止反应，将反应液倒入150mL冰水中，二氯甲烷萃取(40mL*3)，合并萃取液，先后用50mL饱和碳酸氢钠溶液洗两次，100mL水洗三次，所得有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸除二氯甲烷，硅胶柱层析分离纯化产品，洗脱剂(V石油醚：V乙酸乙酯＝3:1)，得(R)-四氢异喹啉-2-基-2-[4-(5-氯-3-氟吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酮(1)黄色油状液体0.22g，产率15.6％；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:1.67(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3),2.73～2.94(m,2H,NCH2CH2Ph),3.64～3.99(m,2H,NCH2CH2Ph),4.66～4.96(m,2H,NCH2Ph),5.01(q,J＝6.8Hz,1H,CHCH3),6.91～7.20(m,8H,PhH),7.48(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H,Py-H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H,Py-H)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:17.87,29.52,44.98,46.82,74.91,115.77,122.39,124.82,125.00,126.51,128.38,128.96,132.72,133.73,140.13,145.63,146.93,148.27,151.19,154.61,170.03.实施例2：(R)-四氢异喹啉-2-基-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酮(2)的制备(R)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸(3.00g)，DMF(35ml)，缓慢加入K2CO3(4.55g)，升温至70～80℃，搅拌1h，逐滴加入2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶(3.56g)，保持70～80℃搅拌8h，停止反应，自然冷却至室温，将混合物倒入冰水(100mL)中，使用稀盐酸调节pH4～5，用乙酸乙酯萃取，有机相水洗，干燥，脱溶得(R)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酸棕色液体5.03g，产率84.4％。(R)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酸(3.3mmol，1.08g)，溶于甲苯(35mL)中，滴加SOCl2(20mmol，2.24g)，加热回流，反应4h，脱溶得(R)-2-[4-(5-三氟甲基-3-氯吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酰氯直接用于下一步。所得酰氯溶于二氯甲烷(35mL)中，加入中间体1,2,3,4-四氢异喹啉(0.44g)及催化量的DMAP，于搅拌下缓慢滴入三乙胺(1.37mL,10mmol)，搅拌反应5h。反应完成，将混合物到到倒入冰水(100mL)中，用二氯甲烷(80mL*2)萃取，有机相水洗，干燥，脱溶。经柱层析纯化得白色固体(R)-四氢异喹啉-2-基-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-氧基)苯氧基]丙酮(2)0.66g，m.p.47～48℃，产率41.90％。1HNMR:δ1.67(d,J＝6.8Hz,3H,CHCH3),2.73-2.94(m,2H,CH2CH2),3.64-4.01(m,2H,CH2),4.66-4.97(m,2H,CH2),5.03(q,J＝6.8Hz,1H,CHCH3),6.94-7本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种四氢异喹啉‑2‑基芳氧基苯氧基烷基酮化合物，其特征在于，其化学结构式如式I所示：

【技术特征摘要】
1.一种四氢异喹啉-2-基芳氧基苯氧基烷基酮化合物，其特征在于，其化学结构式如式I所示：式中，R1、R2、R3、R4分别为氢或C1～C3烷基或C1～C3卤代烷基中的任意一种；X为氮或碳；X1、X2、X3、X4分别为氢或氟或氯或溴或碘或三氟甲基或氰基或硝基中的任意一种。2.权利要求1所述的四氢异喹啉-2-基芳氧基苯氧基烷基酮化合物，其特征在于：所述的四氢异喹啉-2-基芳氧基苯氧基烷基酮化合物的具体结构式为：3.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘祈星，贺海波，
申请(专利权)人：三峡大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42