钠通道阻断剂制造技术

本发明专利技术涉及一种由化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。根据本发明专利技术，该化合物可用于预防或治疗与钠通道阻断剂相关的疾病。

Sodium channel blocker

The invention relates to a compound represented by chemical formula 1 or its pharmaceutically acceptable salt. According to the invention, the compound can be used to prevent or treat diseases associated with sodium channel blockers.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】钠通道阻断剂
本专利技术涉及一种具有钠离子通道阻断活性的化合物，其制备方法及其用途。
技术介绍
在所有可兴奋细胞中发现了电压门控钠(Nav)通道，上述可兴奋细胞包括肌肉细胞和中枢神经系统和周围神经系统的神经细胞。这些钠通道对于神经系统中电信号的引发和传播是至关重要的。因此，钠通道的恰当功能对于神经的正常功能是至关重要的。最终，异常的Nav通道对诸如癫痫、心律失常、肌强直、运动失调、多发性硬化、肠易激综合症、尿失禁、内脏痛、抑郁症和疼痛的多种疾病起重要作用。目前，在人类中发现了十种Nav通道(Nav1.1～1.9，Nax)。其中，已知四种通道Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9与疼痛信号传导密切相关，因此被认为是重要的镇痛药靶点。下表1中示出了迄今为止共发现的十种类型的Nav通道。在这十种通道中，Nav1.1～Nav1.9这九种形成通道，其中，NG1.3、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9在DRG中表达。[表1]类型基因分布组织TTXIC-50nM症状Nav1.1SCN1ACNS/PNS10疼痛、癫痫、神经退行性疾病Nav1.2SCN2ACNS10本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种由以下化学式1表示的化合物，或其药学上可接受的盐：[化学式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.13 KR 10-2015-01596371.一种由以下化学式1表示的化合物，或其药学上可接受的盐：[化学式1]在化学式1中，R1为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素或氰基，R2和R3各自独立地为氢或卤素，R4为含一个或两个各自独立选自由N、S和O所组成的组中的元素的C5-10杂芳基，其中，所述C5-10杂芳基是未取代的或被C1-4烷基或卤素所取代，R5为-CH2CH2-N(R7)(R8)或-CH2CH2CH2-N(R7)(R8)，R6为氢或C1-4烷基；或者R5和R6一起形成C3-5烯基、(C2-4烯基)-N(R9)-(C2-4烯基)或(C2-4烯基)-O-(C2-4烯基)，其中，所述C3-5烯基或C2-4烯基各自独立地为未取代的或者被一个或两个R10所取代，R7、R8和R9各自独立地为氢或C1-4烷基，R10为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHCO(C1-4烷基)或吡咯烷基，X1为C-R'或N，其中R'为氢或卤素，X2为CH或N，以及X3为N-R"，其中R"为氢或C1-4烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，由化学式1表示的化合物由以下化合物1'来表示：[化学式1']其中，R1为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、卤素或氰基，R2和R3各自独立地为氢或卤素，R4为含一个或两个各自独立选自由N、S和O所组成的组中的元素的C5-10杂芳基，R11为氢或C1-4烷基，R12为氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、氨基、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHCO(C1-4烷基)或吡咯烷基，X1为C-R'或N，其中R'为氢或卤素，X2为CH或N，以及X3为N-R"，其中R"为氢或C1-4烷基，X4为键、NH、N(C1-4烷基)或O(氧)，以及n为1至4的整数。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢、甲基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氟、氯或氰基。4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2和R3各自独立地为氢、氟或氯。5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基或噻二唑基，以及所述R4为未取代的或者被C1-4烷基或卤素所取代。6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5和R6一起形成C3-5烯基、(C2-4烯基)-N(R9)-(C2-4烯基)或(C2-4烯基)-O-(C2-4烯基)，以及所述C3-5烯基或C2-4烯基各自独立地为未取代的或者被甲基、甲氧基、氟、氨基、NHCH3、N(CH3)2、N(CH2CH3)2、NHCOCH3或吡咯烷基所取代。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5，R6，以及R5和R6与它们所附接的氮一起形成选自以下所示结构所组成的组中的任一种结构：8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为-CH2CH2-NH-CH3、-CH2CH2CH2-NH-CH3或-CH2CH2-N(CH3)2，以及R6为氢或甲基。9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X1为CH、CF或N，X2为CH或N，且前提是X1和X2不同时为N。10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X3为NH。11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由以下化合物组成的组中的任一种：1)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，2)5-氯-4-((4-氯-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，3)(R)-5-氯-4-((4-氯-2-(2-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，4)(R)-5-氯-4-((4-氯-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，5)(R)-N-(1-(5-氯-2-((2-氯-5-氟-4-(N-(噻唑-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)苯基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，6)5-氯-4-((4-氯-2-(3-(二乙基氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，7)4-((2-([1,3'-二吡咯烷]-1'-基)-4-氯苯基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，8)5-氯-2-氟-4-((4-甲基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，9)(S)-5-氯-4-((4-氯-2-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，10)4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，11)3-氯-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，12)3,5-二氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，13)2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，14)4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，15)3,5-二氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，16)2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，17)5-氯-2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，18)5-氯-4-((5-氯-3-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，19)5-氯-4-((6-氯-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，20)5-氯-2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，21)5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，22)(R)-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，23)(R)-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，24)(R)-3-氯-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，25)(R)-3,5-二氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，26)(R)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)-哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，27)(R)-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，28)(R)-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，29)(R)-3-氯-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，30)(R)-3,5-二氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，31)(R)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，32)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，33)4-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，34)4-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-3-氯-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，35)4-((2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，36)4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，37)2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，38)3-氯-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，39)4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，40)3-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，41)(R)-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，42)(R)-2-氟-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，43)(R)-3-氯-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，44)(R)-3,5-二氟-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，45)(R)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，46)2-氟-4-((3-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，47)3-氯-4-((3-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，48)5-氯-2-氟-4-((3-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，49)2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，50)3-氯-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，51)3,5-二氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，52)5-氯-2-氟-4-((2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，53)2-氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，54)3-氯-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，55)5-氯-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，56)(R)-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，57)(R)-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，58)(R)-3-氯-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，59)(R)-3,5-二氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，60)(R)-5-氯-2-氟-4-((4-甲氧基-2-(3-(甲氨基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，61)3-氯-4-((4-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，62)5-氯-2-氟-4-((4-氟-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，63)(S)-5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-氟苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，64)(S)-5-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，65)5-氯-2-氟-4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，66)5-氯-4-((4-(二氟甲氧基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，67)5-氯-2-氟-4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，68)(S)-3-氯-4-((2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，69)(S)-2-氟-4-((4-氟-2-(3-(甲氨基)吡咯烷-1-基)苯基)氨基)-N-(噻唑-4-基)苯磺酰胺，70)(S)-5-氯-2-氟-4-((4-氟-...

【专利技术属性】
技术研发人员：李炯根，金一焕，郑名淇，金孝信，李春浩，全善娥，尹址诚，金盛荣，
申请(专利权)人：株式会社大熊制药，
类型：发明
国别省市：韩国,KR