胃内滞留型活性递送系统技术方案

本发明专利技术涉及包衣胶囊形式的胃内滞留型活性递送系统，其不同于表现出相对较差的漂浮性质并因此需要尺寸膨胀能力以安全地延迟通过幽门的现有技术递送系统，可靠地保持漂浮数小时。这通过将成孔组分和柔性聚合物组分以合适的比例合并在包衣中实现。本发明专利技术还涉及本发明专利技术的胃内滞留型活性递送系统用于向哺乳动物递送一种或多种水溶性活性组分A的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胃内滞留型活性递送系统
技术介绍
在酸性环境中稳定并在胃内或小肠的近端内吸收的活性成分的给药可以有益地使用胃内释放制剂进行。相应地，过去已开发出许多胃内释放剂型。由于胃排空，可供胃内吸收的时间间隔短并且非常易变，这促使开发出能够延长时间保持存在于胃内，由此提供长和可靠的胃吸收间期的漂浮递送系统。本领域中已知的许多漂浮递送系统基于骨架制剂。但是，由于这些系统通常需要在湿法制粒条件下制造，它们不能用于湿敏成分。EP1732522B1公开了可用于湿敏成分的包衣胶囊形式的胃内滞留型装置。EP1732522B1的递送系统表现出相对较差的漂浮能力，其漂浮时间低于1小时，但这通过该装置暴露在胃液下时的尺寸膨胀行为补偿，因此在漂浮停止后可靠地延迟通过幽门以延长的时间。但是，EP1732522B1的递送系统的结构布置相当复杂，因此从商业角度看对许多用途而言缺乏吸引力。鉴于上述情况，本领域中需要适用于湿敏成分并表现出更简单的结构布置的胃内滞留型活性递送系统。
技术实现思路
通过包衣胶囊形式的根据本专利技术的胃内滞留型活性递送系统解决了这一问题，其包含包封一种或多种水溶性活性组分A的泡腾制剂的密封胶囊，和包衣；其中所述包衣包含：-总量px的一种或多种成孔组分P，其中px选自区间p1<px<p2，其中p1＝1mg/cm2且p2＝11mg/cm2；-总量fx的一种或多种柔性聚合物组分F，其中fx选自区间f1<fx<f2，其中f1＝4mg/cm2且f2＝10mg/cm2，且其中，进一步地，0.453*px+3.49mg/cm2<fx<0.625*px+4.75mg/cm2；-总量ex的一种或多种两亲乳化剂组分E，其中ex选自区间e1<ex<e2，其中e1＝0且e2＝0.1*fx；-总量tx的一种或多种抗粘着组分T，其中tx选自区间t1<tx<t2，其中t1＝0.5*fx且t2＝2*fx；-总量nx的一种或多种非水溶性赋形剂N，其中nx选自区间n1<nx<n2，其中n1＝0且n2＝0.1*fx；其中柔性聚合物组分F被定义为由20重量％至40重量％的丙烯酸乙酯、60重量％至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0至小于5重量％甲基丙烯酸或丙烯酸构成的中性或几乎中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物；其中成孔组分P被定义为水溶性物质，包括活性组分A，但不包括两亲乳化剂组分E；其中，进一步地，所述密封胶囊内的泡腾制剂在25℃和1013毫巴下表现出密封胶囊总体积的60体积％至140体积％的产气能力。如上所示，不同于表现出相对较差的漂浮性质并因此需要尺寸膨胀能力以安全地延迟通过幽门的现有技术递送系统(参见EP1732522B1)，本专利技术的递送系统可靠地保持漂浮数小时。这通过将成孔组分P和柔性聚合物组分F以合适的比例合并在包衣中实现(参见实验部分)。如果成孔组分的量太高且柔性聚合物组分的量太低，则从胶囊中的释放将剧烈和不均匀并且过大内气压的积聚可能损害胶囊的结构完整性。如果成孔组分的量太低且柔性聚合物组分的量太高，则从胶囊中的释放将拖延且缺乏足够的内气压可能导致胶囊不能可靠地保持漂浮足够的时间。因此，成孔组分P和柔性聚合物组分F以下列比例合并在包衣中。选择总包衣中所有成孔组分P的总量px以使px选自区间p1<px<p2，其中p1＝1mg/cm2且p2＝11mg/cm2；并选择总包衣中所有柔性聚合物组分F的干物质总量fx以使fx选自区间f1<fx<f2，其中f1＝4mg/cm2且f2＝10mg/cm2，且其中，进一步地，fx在下列界限内选择：0.453*px+3.49mg/cm2<fx<0.625*px+4.75mg/cm2。在本专利技术的优选实施方案中，px选自区间p1<px<p2，其中p1＝2mg/cm2且p2＝8mg/cm2。在本专利技术的进一步优选的实施方案中，fx选自区间f1<fx<f2，其中f1＝4.5mg/cm2且f2＝8.5mg/cm2，且其中，进一步地，0.453*px+3.49mg/cm2<fx<0.625*px+4.75mg/cm2。在本专利技术的其他优选实施方案中，px选自区间p1<px<p2，其中p1＝2mg/cm2且p2＝8mg/cm2且fx选自区间f1<fx<f2，其中f1＝4.5mg/cm2且f2＝8.5mg/cm2，且其中，进一步地，0.453*px+3.49mg/cm2<fx<0.625*px+4.75mg/cm2。如果成孔组分的量太高且柔性聚合物组分的量太低，则从胶囊中的释放将剧烈和不均匀并且过大内气压的积聚可能损害胶囊的结构完整性。如果成孔组分的量太低且柔性聚合物组分的量太高，则从胶囊中的释放将拖延。在本专利技术上下文中，术语“成孔组分P”涉及允许向包衣中引入孔隙或提高包衣的透过性，由此促进活性成分从密封胶囊中的扩散控制的释放的水溶性物质。可在25℃和pH1.2下以至少33克/升水的浓度溶解在水中的非两亲物质在本文中被视为成孔组分P。因此，术语“成孔组分P”包含可在25℃和pH1.2下以至少33克/升水的浓度溶解在水中的非两亲赋形剂。但是，两亲乳化剂E在本文中不被视为成孔组分，因为这样的两亲乳化剂不会促进孔隙形成而是由于它们的两亲特征而溶解在包衣的柔性聚合物组分F中并由此变得附着到其上。另一方面，包衣中存在的非两亲水溶性活性组分A被视为成孔组分。根据本专利技术，在包衣中可能存在一种或多种成孔组分P。在本专利技术上下文中，合适的成孔组分P可选自下列物质：非两亲水溶性活性组分A；镁、钠、钙、钾、锂、铵的水溶性有机或无机盐；水溶性纤维素醚；水溶性有机酸或α-羟基酸，包括柠檬酸、草酸、苹果酸、扁桃酸、乙醇酸、酒石酸、富马酸；水溶性糖，包括聚葡萄糖、支链淀粉、右旋糖酐、蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖醇、乳糖、甘露糖、半乳糖、鼠李糖、山梨糖醇、麦芽糊精、海藻糖、木糖醇。在本专利技术的优选实施方案中，成孔组分P选自下列物质：麦芽糊精；柠檬酸；非两亲水溶性活性组分A，包括果实和/或花的提取物(包括接骨木果、越橘和黑醋栗的提取物)、多酚类、花色素苷。在本专利技术的进一步优选的实施方案中，成孔组分P选自下列物质：以下物质的衍生物：矢车菊素、飞燕草色素、isopeonidin、芍药色素、锦葵色素、天竺葵色素和牵牛花色素；麦芽糊精；柠檬酸。在本专利技术的进一步优选的实施方案中，成孔组分P选自下列物质：麦芽糊精；柠檬酸；通过用包含下列糖的单糖或寡糖取代一个或多个羟基而衍生自矢车菊素、飞燕草色素、isopeonidin、芍药色素、锦葵色素、天竺葵色素和牵牛花色素的化合物：葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、芸香糖、阿拉伯糖。在本专利技术的进一步优选的实施方案中，成孔组分P选自下列化合物或其衍生物：矢车菊素、飞燕草色素、isopeonidin、芍药色素、锦葵色素、天竺葵色素、牵牛花色素；其中所述衍本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.包衣胶囊形式的胃内滞留型活性递送系统，其包含包封一种或多种水溶性活性组分A的泡腾制剂的密封胶囊，和包衣；其中所述包衣包含：‑总量px的一种或多种成孔组分P，其中px选自区间p1

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.10 EP 15193887.51.包衣胶囊形式的胃内滞留型活性递送系统，其包含包封一种或多种水溶性活性组分A的泡腾制剂的密封胶囊，和包衣；其中所述包衣包含：-总量px的一种或多种成孔组分P，其中px选自区间p1<px<p2，其中p1＝1mg/cm2且p2＝11mg/cm2；-总量fx的一种或多种柔性聚合物组分F，其中fx选自区间f1<fx<f2，其中f1＝4mg/cm2且f2＝10mg/cm2，且其中，进一步地，0.453*px+3.49mg/cm2<fx<0.625*px+4.75mg/cm2；-总量ex的一种或多种两亲乳化剂组分E，其中ex选自区间e1<ex<e2，其中e1＝0且e2＝0.1*fx；-总量tx的一种或多种抗粘着组分T，tx选自区间t1<tx<t2，其中t1＝0.5*fx且t2＝2*fx；-总量nx的一种或多种非水溶性赋形剂N，其中nx选自区间n1<nx<n2，其中n1＝0且n2＝0.1*fx；其中柔性聚合物组分F被定义为由20重量％至40重量％的丙烯酸乙酯、60重量％至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0至小于5重量％甲基丙烯酸或丙烯酸构成的中性或几乎中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物；其中成孔组分P被定义为水溶性物质，包括活性组分A，但不包括两亲乳化剂组分E；其中，进一步地，所述密封胶囊内的泡腾制剂在25℃和1013毫巴下表现出密封胶囊总体积的60体积％至140体积％的产气能力。2.根据权利要求1的包衣胶囊形式的胃内滞留型活性递送系统，其包含包封一种或多种水溶性活性组分A的泡腾制剂的密封胶囊，和包含初始剂量ID的存在于所述密封胶囊内的水溶性活性组分A中的至少一种的包衣；其中所述包衣包含：-总量px的一种或多种成孔组分P，其中px选自区间p1<px<p2，其中p1＝1mg/cm2且p2＝11mg/cm2；-总量fx的一种或多种柔性聚合物组分F，其中fx选自区间f1<fx<f2，其中f1＝4mg/cm2且f2＝10mg/cm2，且其中，进一步地，0.453*px+3.49mg/cm2<fx<0.625*px+4.75mg/cm2；-总量ex的一种或多种两亲乳化剂组分E，其中ex选自区间e1<ex<e2，其中e1＝0且e2＝0.1*fx；-总量tx的一种或多种抗粘着组分T，其中tx选自区间t1<tx<t2，其中t1＝0.5*fx且t2＝2*fx；-总量nx的一种或多种非水溶性赋形剂N，其中nx选自区间n1<nx<n2，其中n1＝0且n2＝0.1*fx；其中柔性聚合物组分F被定义为由20重量％至40重量％的丙烯酸乙酯、60重量％至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0至小于5重量％甲基丙烯酸或丙烯酸构成的中性或几乎中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物；其中成孔组分P被定义为水溶性物质，包括活性组分A，但不包括两亲乳化剂组分E；其中所述包衣中存在的至少一种水溶性活性组分A的初始剂量ID构成所述胃内滞留型活性递送系统中存在的这种组分的总量的5重量％至50重量％；其中，进一步地，所述密封胶囊内的泡腾制剂在25℃和1013毫巴下表现出密封胶囊总体积的60体积％至140体积％的产气能力。3.根据权利要求1至2任一项的包衣胶囊形式的胃内滞留型活性递送系统，其由包封一种或多种水溶性活性组分A的泡腾制剂的密封胶囊和包含初始剂量ID的存在于所述密封胶囊内的水溶性活性组分A中的至少一种的包衣组成；其中所述包衣由下列组分组成：-总量px的一种或多种成孔组分P，其中px选自区间p1<px<p2，其中p1＝1mg/cm2且p2＝11mg/cm2；-总量fx的一种或多种柔性聚合物组分F，其中fx选自区间f1<fx<f2，其中f1＝4mg/cm2且f2＝10mg/cm2，且其中，进一步地，0.453*px+3.49mg/cm2<fx<0.625*px+4.75mg/cm2；-总量ex的一种或多种两亲乳化剂组分E，其中ex选自区间e1<ex<e2，其中e1＝0且e2＝0.1*fx；-总量tx的一种或多种抗粘着组分T，其中tx选自区间t1<tx<t2，其中t1＝0.5*fx且t2＝2*fx；-总量nx的一种或多种非水溶性赋形剂N，其中nx选自区间n1<nx<n2，其中n1＝0且n2＝0.1*fx；其中柔性聚合物组分F被定义为由20重量％至40重量％的丙烯酸乙酯、60重量％至80重量％的甲基丙烯酸甲酯和0至小于5重量％甲基丙烯酸或丙烯酸构成的中性或几乎中性的(甲基)丙烯酸酯共聚物；其中成孔组分P被定义为水溶性物质，包括活性组分A，但不包括两亲乳化剂组分E；其中所述包衣中存在的至少一种水溶性活性组分A的初始剂量ID构成所述胃内滞留型活性递送系统中存在的这种组分的总量的5重量％至50重量％；其中，进一步地，所述密封胶囊内的泡腾制剂在25℃和1013毫巴下表现出密封胶囊总体积的60体积％至140体积％的...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·恩格尔，T·戈特施泰因，M·利夫克，
申请(专利权)人：赢创工业化学有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE