用于制备包含因子VIII的冷冻干燥微丸的方法技术

用于制备包含因子VIII的冷冻干燥微丸的方法，所述方法包括下列步骤：a)冷冻包含因子VIII的溶液的微滴以形成微丸；b)冷冻干燥所述微丸；其中在步骤a)中，微滴借助于使包含因子VIII的溶液进入冷却塔形成微滴来产生，所述冷却塔具有温度可控的内壁表面和溶液的冷冻温度以下的内部温度，和其中在步骤b)中，在位于真空室内的旋转容器中冷冻干燥微丸。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于制备包含因子VIII的冷冻干燥微丸的方法本专利技术涉及用于制备包含因子VIII的冷冻干燥微丸的方法，所述方法包括以下步骤：a)冷冻包含因子VIII的溶液的微滴以形成微丸；和b)冷冻干燥所述微丸。因子VIII(FVIII)是血浆中发现的一种蛋白质，在导致血液凝固的反应级联中起辅助因子的作用。血液中FVIII活性量的缺乏导致称为血友病A的凝血障碍，这是一种主要影响男性的遗传疾病状态。目前用衍生自人血浆的或使用重组DNA技术制造的FVIII的治疗性制剂治疗血友病A。针对出血事件施用这种制剂(按需治疗)或以频繁、规律的时间间隔施用这种制剂以防止不受控制的出血(预防)。用于制造和包装肠胃外生物药品的常规工艺包括根据用于配制本体溶液的中间材料的测量的生物活性配制本体溶液。在许多情况下，特别是在该工艺结束时，将本体溶液冷冻并储存以进行测定。为此目的，冷冻溶液可以储存数日或甚至数周。为了随后填充最终的包装(例如小瓶)以分配给最终用户，通常将冷冻的中间溶液解冻、膨胀并填充入小瓶中，然后在小瓶内冷冻干燥。基于中间溶液的测定来计算填充到最终包装小瓶中的解冻本体溶液的量。由于(1)生物测定的变化大，以及(2)随后的无菌填充和冷冻干燥过程中的产率损失，该计算通常包含大的安全界限。产率损失是由于在该第一次冷冻、储存和解冻步骤以及随后的第二次填充、冷冻和干燥工艺中的产品压力造成的。这个计算当然是非常困难的，并且基于完整工艺的产品依赖性经验知识。在常规工艺中，冷冻干燥通常在不具有温度控制壁的标准冷冻干燥室中进行。不幸的是，这些干燥机向放置在干燥室中的小瓶提供不均匀的热传递。尤其是那些位于边缘的小瓶由于室壁与板/架堆之间的间隙中的辐射热交换和自然对流而比位于板中心的小瓶更能集中地交换能量。这种不均匀的能量分布导致在边缘处的小瓶和在中心处的小瓶之间的冷冻和干燥动力学的变化，并且可能导致相应小瓶的活性内容物的活性变化。为确保最终产品的一致性，有必要在实验室和生产规模上都进行广泛的开发和验证工作。出版物(Wang,D.Q.,MacLean,D.和Ma,X.(2010),标题为"生物药品冷冻干燥中的工艺稳健性(ProcessRobustnessinFreezeDryingofBiopharmaceuticals)",于"用于制备生物药品的制剂和工艺开发策略(FormulationandProcessDevelopmentStrategiesforManufacturingBiopharmaceuticals)"(F.Jameel和S.Hershenson编辑),JohnWiley&Sons,Inc.,Hoboken,NJ,USA中)公开了用于重组FVIII的特定冷冻干燥循环，但仍认识到根据冷冻干燥室中小瓶位置的效价变化。WO2010/054238A1报道了因子VIII(FVIII)的稳定冻干药物制剂，其包含：(a)FVIII；(b)一种或多种缓冲剂；(c)一种或多种抗氧化剂；(d)一种或多种稳定剂；和(e)一种或多种表面活性剂；所述FVIII包含选自以下的多肽：a)重组FVIII多肽；b)a)的生物活性类似物、片段或变体；所述缓冲剂由约0.1mM至约500mM范围内的pH缓冲剂组成且所述pH范围为约2.0至约12.0；所述抗氧化剂的浓度为约0.005至约1.0mg/ml；所述稳定剂的浓度为约0.005至约20％；所述表面活性剂的浓度为约0.001％至约1.0％；并且所述制剂不包含氯化钠(NaCl)或仅包含痕量的NaCl。WO2006/008006A1涉及用于无菌制造，包括冷冻干燥、储存、测定和填充最终容器如小瓶中的微丸状生物药物产品的工艺。公开了一种生产冷冻干燥产品容器的工艺，所述工艺包括以下步骤：冷冻产品的微滴以形成微丸，冷冻干燥微丸，测定冷冻干燥微丸，并将冷冻干燥微丸装载到容器中。更具体地说，该工艺包括以下步骤：a)冷冻产品的微滴以形成微丸，其中通过使产品的溶液穿过频率辅助喷嘴(frequencyassistednozzle)形成微滴，并且通过使所述微滴穿过低温气体的逆流从所述微滴形成微丸；b)冷冻干燥微丸；c)储存并均质化冷冻干燥微丸；d)在储存并均质化冷冻干燥微丸时测定冷冻干燥微丸；和e)将冷冻干燥微丸装载到所述容器中。WO2013/050156A1描述了一种用于在封闭条件下生产冷冻干燥颗粒的生产线，所述生产线包括至少一个用于微滴产生和冷冻凝结液滴以形成颗粒的喷射室和用于冷冻干燥颗粒的大容量冷冻干燥机，所述冷冻干燥机包括用于接收颗粒的滚筒。此外，提供传送部分用于从喷射室到冷冻干燥机的产品传送。为了在端对端封闭条件下生产颗粒，每个装置和传送部分单独适于保持待冷冻干燥的产品无菌性和/或密闭的操作。WO2013/050161A1公开了一种用于在封闭条件下生产冷冻干燥颗粒的生产线，所述生产线包括用于在封闭条件下批量生产冷冻干燥颗粒的冷冻干燥机，所述冷冻干燥机包括用于接收冷冻颗粒的滚筒和容纳滚筒的固定真空室，其中为了在封闭条件下生产颗粒，真空室适于在加工颗粒期间的封闭操作。所述筒与真空室开放式连通，并且提供至少一个传送部分用于在生产线的单独装置与冷冻干燥机之间的产品传送，冷冻干燥机和传送部分单独适于封闭操作，其中所述传送部分包括温度可控的内壁表面。希望在严格与外部(这包括任何低温气体如液氮)分离的条件下生产因子VIII的冷冻干燥微丸，其中个体微丸的活性变化较小。本专利技术的目的是提供这种方法。根据本专利技术，通过用于生产包含因子VIII的冷冻干燥微丸的方法实现了该目的，所述方法包括以下步骤：a)冷冻包含因子VIII的溶液的微滴以形成微丸；b)冷冻干燥所述微丸；其中在步骤a)中，微滴借助于使包含因子VIII的溶液进入冷却塔形成微滴来产生，所述冷却塔具有温度可控的内壁表面和溶液的冷冻温度以下的内部温度，并且在步骤b)中，在位于真空室内的旋转容器中冷冻干燥微丸。根据本专利技术的方法的操作原理具有三个明显的优点。首先，应该注意的是，在根据本专利技术的方法中，包含因子VIII的溶液的喷射微滴不接触逆流形式的低温气体，例如WO2006/008006A1中所述。不需要将低温气体引入冷却塔的内部空间，因此可以省略低温气体的所有处理和消毒步骤。其次，通过在真空室内部的旋转容器中进行冷冻干燥步骤，每个个体微丸的空间位置随时间均匀分布。这确保了均一的干燥条件，并且因此消除了架子上的冷冻干燥小瓶会存在的因子VIII活性的空间变化。第三，通过实验发现，由于FVIII多肽暴露的总体工艺条件平均比现有技术的那些更温和，根据本专利技术生产的微丸显示较少的微塌陷。在显示更均匀表面的这种微丸的REM图像中，所述微丸的微塌陷发生减少是可见的，这再次导致在那些微丸的后续工艺步骤中改进的处理性能。与WO2006/008006A1公开的工艺直接比较，令人惊讶地表明，本专利技术所得微丸的表面形态比源自WO2006/008006A1工艺的那些微丸的表面形态显著更均匀，本专利技术的工艺生产具有进一步增加的比(BET-)表面积的微丸，尽管WO2006/008006A1工艺的那些微丸与现有技术中已知的任何冻干工艺相比已经具有改善的均匀性和比表面积。已经通过实验发现，冷冻干燥后微丸的实际效价为因子VII本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于制备包含因子VIII的冷冻干燥微丸的方法，所述方法包括下列步骤：a) 冷冻包含因子VIII的溶液的微滴以形成微丸；b) 冷冻干燥所述微丸；其特征在于在步骤a)中，所述微滴借助于使包含因子VIII的溶液进入冷却塔(100)形成微滴来产生，所述冷却塔具有温度可控的内壁表面(110)和溶液的冷冻温度以下的内部温度，和在步骤b)中，在位于真空室(200)内的旋转容器(210)中冷冻干燥所述微丸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.12 EP 15194340.41.用于制备包含因子VIII的冷冻干燥微丸的方法，所述方法包括下列步骤：a)冷冻包含因子VIII的溶液的微滴以形成微丸；b)冷冻干燥所述微丸；其特征在于在步骤a)中，所述微滴借助于使包含因子VIII的溶液进入冷却塔(100)形成微滴来产生，所述冷却塔具有温度可控的内壁表面(110)和溶液的冷冻温度以下的内部温度，和在步骤b)中，在位于真空室(200)内的旋转容器(210)中冷冻干燥所述微丸。2.根据权利要求1的方法，其进一步包括步骤b)之后的步骤c)、d)和e)：c)储存并均质化所述冷冻干燥微丸；d)在储存并均质化所述冷冻干燥微丸时测定所述冷冻干燥微丸；e)将所述冷冻干燥微丸装载到容器中。3.根据权利要求1或2的方法，其中在步骤a)中，所述微滴借助于使溶液穿过频率辅助喷嘴形成微滴来制备。4.根据权利要求3的方法，其中振荡频率为≥1000Hz至≤2000Hz。5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中在步骤a)中，所述冷却塔(100)的内表面(110)具有≤−120℃的...

【专利技术属性】
技术研发人员：C奥尔布里希，M普利茨科，B卢伊，SC施奈德，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE