硫脲类、脲类化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种硫脲类、脲类化合物，及其用于治疗乙型肝炎的用途。具体地，本发明专利技术公开了一种可作HBV复制抑制剂的具有化学式(A)所示结构的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物。本发明专利技术还涉及包含上述化合物的药物组合物及其在治疗乙型肝炎中的用途。

Thiourea, urea compounds and their uses

The present invention relates to a thiourea and urea compound and its use in treating hepatitis B. In particular, the present invention discloses a compound or its stereoisomer or covariant structure, or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, or solvation, which can be used as a chemical (A) as a HBV replicating inhibitor. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing the above compounds and their use in the treatment of hepatitis B.

【技术实现步骤摘要】
硫脲类、脲类化合物及其用途
本专利技术属于医药领域，具体地，本专利技术涉及用于治疗乙型肝炎的硫脲类、脲类化合物及其用途。
技术介绍
乙型肝炎病毒(HBV)是一种有包膜的、部分双链DNA(dsDNA)的、嗜肝病毒DNA家族(肝病毒科(Hepadnaviridae))的病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核/核基因，聚合酶基因，UM和S基因(它们编码三个包膜蛋白质)，以及X基因。在感染前时，该部分双链DNA基因组在宿主细胞核中(开环DNA，rcDNA)转变为共价闭合环状DNA(cccDNA)并且该病毒mRNA进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA(pgRNA)(其还为核心蛋白和Pol编码)作为模板用于逆转录，这种逆转录在核衣壳中再生该部分dsDNA基因组(rcDNA)。乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。直接治疗的选择目前还限于干扰素以及以下的抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。此外，杂芳基二氢嘧啶(HAPs)在组织培养以及动物模型中被鉴别作为一类HBV抑制剂(韦伯(Weber)等人，《抗病毒研究》(AntiviralRes.)54:69-78)。WO2013/006394和WO2013/096744还公开了涉及抗HBV活性的氨磺酰基-芳基酰胺化合物。然而，这些直接的HBV抗病毒药中会遇到种种问题，例如毒性、致突变性、缺乏选择性、疗效差、生物利用度差以及合成困难等。因此，本领域需要开发具有如效价高、毒性更低等优点的HBV抑制剂。专利技术内容本专利技术的目的在于提供一类可用作HBV抑制剂的结构新颖的硫脲类、脲类化合物。本专利技术第一方面，提供一种如式A所示的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，W为C＝O或O＝S＝O；Q为-CR13、N、-CR13＝CR13、-CR13＝NR13、-CR13-NR13R14，其中，R13、R14各自独立地选自：H、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；R1、R2各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；所述R1、R2中，所述取代指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-O-；X为CR11R12或-CR11＝CR12-；其中，R11和R12各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、C1-3烷基-R7、-C(＝O)OC1-4烷基；其中所述R7选自下组：卤素、C1-C3烷基、取代的或未取代的具有1-2个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-7元杂环烷基、-NR9R10，其中，所述R9、R10各自独立地选自：H、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基；或者，所述R11和R12与相邻的C原子共同构成具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的取代或未取代的3-7元杂环烷基，其中，所述3-7元杂环烷基的取代指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：-OH、卤素、甲氧基、-O-、-C(＝O)OC1-4烷基、苄基、C1-4烷基、卤代的C1-4烷基，并且，所述R11、R12中，所述取代指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、-OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OC1-4烷基；Y为取代或未取代的C1-C7亚烷基或C2-C7亚烯基，所述Y中，所述取代指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：C1-C4烷基、卤素、-OH，较佳地为C1-C4烷基或-OH；Z选自下组：NH、O或一个键；环C为取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，所述环C中，所述取代指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：C1-C3烷基(较佳地为甲基)、C3-C4环烷基、-CN或卤素；环B为取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；所述环B中，所述取代指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CN或卤素；Ra、Rb、Rc、Rd为环B上任意位置的取代基，其各自独立地选自下组：H、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；所述Ra、Rb、Rc、Rd中，所述“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。在另一优选例中，所述式A化合物为式A1化合物：其中，各基团定义如上所述。在另一优选例中，R1为H、未取代的C1-C10烷基、被-OH、-O-或卤素取代的C1-C10烷基。在另一优选例中，R11选自下组：H、取代或未取代的C1-C10烷基、-C(＝O)OC1-4烷基、C1-3烷基-R7、取代或未取代的C2-4炔基、具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-7元杂环烷基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。在另一优选例中，R12选自下组：H、取代或未取代的C1-C10烷基，较佳地为H、取代或未取代的C1-C6烷基，更佳地为H或甲基。在另一优选例中，环C为取代或未取代的5元或6元杂芳基，所述取代指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：甲基、-CN或卤素。在另一优选例中，所述环C选自下组：在另一优选例中，环B为苯基或取代或未取代的6元杂芳基，较佳地为苯基或吡啶基。在另一优选例中，所述环B选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式A所示的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，

【技术特征摘要】
2017.01.23 CN 20171005869291.一种如式A所示的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中，W为C＝O或O＝S＝O；Q为-CR13、N、-CR13＝CR13、-CR13＝NR13、-CR13-NR13R14，其中，R13、R14各自独立地选自：H、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；R1、R2各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；所述R1、R2中，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基所取代：-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-O-；X为CR11R12或-CR11＝CR12-；其中，R11和R12各自独立地选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、C1-3烷基-R7、-C(＝O)OC1-4烷基；其中所述R7选自下组：卤素、C1-C3烷基、取代的或未取代的具有1-2个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-7元杂环烷基、-NR9R10，其中，所述R9、R10各自独立地选自：H、C1-C3烷基、卤代的C1-C3烷基；或者，所述R11和R12与相邻的C原子共同构成具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的取代或未取代的3-7元杂环烷基，其中，所述3-7元杂环烷基的取代指被选自下组的一个或多个取代基所取代：-OH、卤素、甲氧基、-O-、-C(＝O)OC1-4烷基、苄基、C1-4烷基、卤代的C1-4烷基，并且，所述R11、R12中，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基所取代：-OH、卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、-OH取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(＝O)OC1-4烷基；Y为取代或未取代的C1-C7亚烷基或C2-C7亚烯基，所述Y中，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基所取代：C1-C4烷基、卤素、-OH，较佳地为C1-C4烷基或-OH；Z选自下组：NH、O或一个键；环C为取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，所述环C中，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基所取代：C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CN或卤素；环B为取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；所述环B中，所述取代指被选自下组的一个或多个取代基所取代：C1-C3烷基、C3-C4环烷基、-CN或卤素；Ra、Rb、Rc、Rd为环B上任意位置的取代基，其各自独立地选自下组：H、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王喆，范国钦，王晓光，
申请(专利权)人：上海长森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31