环己基甲氧基甲酰氨基氯代苯并氮杂*基喹唑啉类化合物在治疗白血病药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种环己基甲氧基甲酰氨基氯代苯并氮杂

Application of cyclohexyl methoxy formyl amino chlorobenzazidyl quinazoline compounds in the treatment of leukemia drugs

The invention discloses a cyclohexyl methoxyl formyl chloride chlorobenzazine.

【技术实现步骤摘要】
环己基甲氧基甲酰氨基氯代苯并氮杂*基喹唑啉类化合物在治疗白血病药物中的应用(一)
本专利技术涉及一种环己基甲氧基甲酰氨基氯代苯并氮杂基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗人白血病药物中的应用。(二)
技术介绍
喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)，以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼(Lapatinib)，它们都属于喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅Y.-Y.Ke,H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H.Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S.Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem2013,8,136-148；A.Garofalo,A.Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J.Med.Chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。(三)
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有抗癌活性的新型喹唑啉类化合物—环己基甲氧基甲酰氨基氯代苯并氮杂基喹唑啉类化合物的应用，该类化合物在一定剂量下对人早幼粒白血病细胞株HL-60具有很好的抑制效果；且该类化合物制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：本专利技术提供了一种式(Ⅰ)所示的环己基甲氧基甲酰氨基氯代苯并氮杂基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗肿瘤药物中的应用，特别是在制备预防或治疗人白血病药物中的应用：优选地，所述药物为具有抑制人早幼粒白血病细胞株HL-60活性的药物。此外，本专利技术提供一种式(Ⅰ)所示的环己基甲氧基甲酰氨基氯代苯并氮杂基喹唑啉类化合物的制备方法，所述的方法为：(1)将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物混合，在有机溶剂A中，于碱性催化剂B的作用下，25～120℃进行反应(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v)，优选40～100℃反应0.5～12h)，反应完全后，将反应液分离纯化，制得式(Ⅳ)所示化合物；所述有机溶剂A选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述的碱性催化剂B选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠(优选吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶)；(2)式(Ⅳ)所示的化合物在有机溶剂D中,于还原剂E作用下，在25～100℃反应完全(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v)，优选40～80℃反应0.5～12h)，反应液过滤，滤液减压浓缩后的浓缩物干燥(优选25℃真空干燥)，制得式(Ⅴ)所示的化合物；所述有机溶剂D为下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述还原剂E为下列之一：铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸，钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼；所述铁粉/浓盐酸是指铁粉与浓盐酸任意比例的混合、铁粉/醋酸是指铁粉与醋酸任意比例的混合，所述钯碳/甲酸铵是指钯碳与甲酸铵任意比例的混合，所述钯碳/水合肼是钯碳与水合肼任意比例的混合物；(3)将式(Ⅴ)所示化合物与环己基甲基氯甲酸酯混合，在碱性催化剂F作用下，于有机溶剂G中，-10～50℃反应完全(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v)，优选-10～50℃反应3～12h)，反应液经后处理，制得式(Ⅰ)所示的化合物；所述的碱性催化剂F为下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠；所述有机溶剂G为下列之一：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、甲苯或苯。进一步，步骤(1)中，所述式(Ⅲ)所示化合物与式(Ⅱ)所示化合物、碱性催化剂B的投料物质的量之比为1.0﹕0.8～1.2﹕1.0～8.0。进一步，步骤(1)中，所述有机溶剂A的用量以式(Ⅲ)所示化合物的质量计为10～50mL/g。进一步，本专利技术步骤(1)中所述反应液分离纯化的方法为：反应完全后，将反应液蒸除溶剂，取浓缩物用有机溶剂C将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入浓缩物1.0～2.0倍重量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，干燥，获得浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：0.1～10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，收集含目标组分的流出液(优选以乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v)为展开剂跟踪检测，收集目标组分，优选收集Rf值为0.5的组分)，减压浓缩，干燥(优选50℃干燥)，获得式(Ⅳ)所示的化合物；所述有机溶剂C为下列之一：乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。所述有机溶剂C用量以能够溶解残留物即可。进一步，步骤(2)中，当所述的还原剂E为铁粉/浓盐酸或者铁粉/醋酸时，式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的铁粉、浓盐酸或醋酸的投料质量比为1.0﹕1.0～3.0﹕0.2～1.0。本专利技术中，浓盐酸质量浓度为36％～38％，醋酸采用冰醋酸。进一步，步骤(2)中，当所述的还原剂E为钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼时，式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的钯碳、甲酸铵或水合肼的投料质量比为1.0﹕0.1～0.5﹕1.0～3.0。本专利技术中适用的钯碳中钯的质量负载量为2～10％，优选5％，水合肼质量浓度为40～80％，优选80％。进一步，步骤(2)中，所述有机溶剂D的用量以式(Ⅳ)所示的化合物的质量计为10～50mL/g。进一步，步骤(3)中，所述的式(Ⅴ)所示化合物与环己基甲基氯甲酸酯、碱性催化剂F的投料物质的量之比为1﹕1.0～8.0﹕1.0～3.0。进一步，步骤(3)中，所述有机溶剂G的用量以式(Ⅴ)所示化合物的质量计为11～100mL/g。进一步，本专利技术具体推荐步骤(3)按照如下方法进行：于-10～10℃条件下，往式(Ⅴ)所示化合物和碱性催化剂F的有机溶剂G溶液中或者往式(Ⅴ)所示化合物和碱性催化剂F中滴加环己基甲基氯甲酸酯的有机溶剂G溶液，滴毕，-10～50℃反应3～12小时，所得反应液经后处理得到式(Ⅰ)所示化合物；溶解环己基甲基氯甲酸酯的有机溶剂体积用量对本专利技术没影响，所述有机溶剂G的总用量以式(Ⅴ)所示化合物的质量计为11～100mL/g。有机溶剂G的总用量是指溶解碱性催化剂F和式(Ⅴ)所示化合物的有机溶剂G与溶解环己基甲基氯甲酸酯有机溶剂G的总体积。进一步，本专利技术步骤(3)所述反应液后处理的方法为：反应完全后，将反应液过滤，滤液蒸除溶剂，取浓缩物用有机溶剂H将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入浓缩物1.0～2.0倍重量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，干燥，获得浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：0.1～10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.如式(Ⅰ)所示的环己基甲氧基甲酰氨基氯代苯并氮杂

【技术特征摘要】
1.如式(Ⅰ)所示的环己基甲氧基甲酰氨基氯代苯并氮杂基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗人白血病药物中的应...

【专利技术属性】
技术研发人员：饶国武，徐暄博，孔月月，胡成海，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：浙江,33