一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂，其制备方法和用途，本发明专利技术的碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂，具有通式(Ⅰ)的结构

【技术实现步骤摘要】
一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂
本专利技术涉及与糖尿病相关的化学药领域，具体涉及一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体结构的2型钠-葡萄糖转运蛋白(SGLT-2)抑制剂。本专利技术还公开了其制备方法和用途。
技术介绍
糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用不足所致的以高血糖为特征的代谢紊乱综合征，分为1型(T1DM)和2型(T2DM)两种，前者是由于胰岛β-细胞不能产生足够的胰岛素(胰岛素绝对缺乏)所致，多发生于青少年，后者是由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗(胰岛素相对缺乏)所致，多见于中、老年人。钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLTs)依靠钠的电化学电位离子将细胞外葡萄糖主动转运进入细胞质。SGLT2是低亲和力，高容量的专门转运位于肾上皮细胞表面的葡萄糖，而SGLT1不仅在肾脏表达，而且在肠内及其他组织也有表达。过滤后的葡萄糖大约90％的是通过SGLT2在近曲小管近端(S1和S2段)被重吸收，其余的是由SGLT1在近端小管远端(S3段)再吸收。在没有SGLT2的存在下，SGLT1是能吸收过滤约70％的葡萄糖。SGLT2抑制剂可在肾近曲小管减少葡萄糖的重吸收，通过增加尿葡萄糖的排泄达到一个能量的负平衡。由于该类抑制剂不依赖于胰岛素作用，因此可用于糖尿病发展的任何阶段，即使在β细胞恶化和胰岛素抵抗的情况下都可以持续有效的降低血糖，这就使得SGLT2抑制剂成为糖尿病治疗唯一的选择。SGLT2抑制剂主要分为氧糖苷类、碳糖苷类、氮糖苷类、以及非糖苷类SGLT2抑制剂。因为氧糖苷类对糖苷酶很敏感，易水解，并且药代动力学试验较差，最终氧糖苷的发展已经停止，人们将研究方向转向C-糖苷类药物的设计研发上来，C-糖苷类药物，将苷键中的O直接换成C，在不影响药效、药代性质的同时极大的增强了水解稳定性，是一类非常有前途的药物。也是目前上市以及研究较多的一类钠葡萄糖转运蛋白2抑制剂。以下几种化合物就通过除去异头糖苷氧避开了对糖苷酶敏感性问题的。但现有化合物在增加药效，增强稳定性的同时也存在一些不足，如血浆半衰期短，降血糖作用时间不长，有呕吐，腹泻副作用等需要改进的地方。
技术实现思路
本专利技术在现有技术的基础上，对有关的基团进行了改造，意外的发现，本专利技术化合物降血糖作用更强，作用时间延长，副作用降低。本专利技术公开了一种具有通式(Ⅰ)的C-糖苷类SGLT2抑制剂化合物，其中，n＝0，1，2或3；X选自C3～C6烷基，C3～C6烯基，C3～C6炔基，或如式(II)所示的取代苯基，或如式(III)所示的取代金刚烷基，其中,R1、R2、R3独立的选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH；其中，R4、R5、R6独立的选自-H、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OH、-CH2OH、-NH2、-NHCOCH3；优选的，本专利技术通式(Ⅰ)的C-糖苷类SGLT2抑制剂化合物，其中，n＝0，1或2；X选自如式(II)所示的取代苯基，或如式(III)所示的取代金刚烷基，其中，R1、R2、R3独立的选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3；R4、R5、R6独立的选自-H、-CH3、-CH2CH3；更优选的，本专利技术的C-糖苷类SGLT2抑制剂化合物为如下具体化合物：进一步优选的，本专利技术的C-糖苷类SGLT2抑制剂化合物为如下具体化合物：最优选的，本专利技术的C-糖苷类SGLT2抑制剂化合物为如下具体化合物：本专利技术进一步提供本专利技术化合物的制备方法，所述制备方法可以采用以下路线：以5-溴-2-氯苯甲酸为起始原料，经酰化、缩合、还原反应，得到5-溴-2-氯-4’-甲氧基二苯甲烷4，化合物4经三溴化硼作用脱除醚甲基后，对酚羟基进行保护得到6,化合物6与葡萄糖酸内酯(9)经缩合、异头碳羟基醚化、脱甲氧基反应，得关键中间体1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-羟基-苄基)-苯10。烷烃、烯烃、环烷烃、炔烃及芳烃的醇分别与对甲苯磺酰氯反应，得到相应醇的对甲苯磺酰酯12，化合物12与中间体10反应，得到各个目标化合物。合成总路线如下。本专利技术的式(I)化合物根据需要还可以形成稳定的盐，酯，溶剂化物等衍生物，如可以获得药学上可接受的非毒性的药用盐，包括与无机酸，如盐酸、硫酸形成的盐，与有机酸，如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸形成的盐，以及氨基酸，如丙氨酸、天冬氨酸、赖氨酸形成的盐或与磺酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸形成的盐。或根据需要，可以和碱性物质形成药用盐，如形成碱金属盐、碱土金属盐、银盐、钡盐等。本专利技术的式(I)化合物也可以溶剂化物(如水合物)的形式存在，因此，这些溶剂化物(如水合物)也包括在本专利技术的化合物之内。本专利技术还提供含有如上所定义的式(I)化合物，或其药用盐作为活性成分的降血糖药物组合物。药物组合物张含有的活性成分在组合物中的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。药物组合物以适合药用的制剂形式存在。药用的制剂优选的如：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、缓释片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂、散剂。本专利技术的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的本专利技术化合物的有效量为0.1～1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。本专利技术的药物组合物在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂形式的固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂和胶囊是最适合的口服固体制剂。本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为方便起见，总的日剂量可分为几部分，分数次给药。本专利技术进一步提供使用本专利技术式(I)所示的SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病，为此本专利技术进一步提供本专利技术式(I)所示的SGLT2抑制剂及其药物组合物在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用，可在有2型糖尿病的成人中作为辅助饮食和运动改善血糖控制。本专利技术的有益效果在于，经过对比实验发现，和现有同类化合物相比，本专利技术的化合物特别是化合物13h，化合物13i,13j，具有降血糖作用更强，作用时间延长，副作用低的特点。附图说明图113c的MS图谱图213c的1HNMR图谱图313c的13CNMR图谱图413c的DEPT图谱图513d的MS图谱图613d的1HNMR图谱图713d的13CNMR图谱图813d的DEPT图谱图913e的MS图谱图1013e的1HNMR图谱图1113e的13CNMR图谱图1213e的DEPT图谱图1313f的MS图谱图1413f的1HNMR图谱图1513f的13CNMR图谱图1613f的DEPT图谱图1713g的MS图谱图1813g的1HNMR图谱图本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂，具有通式(Ⅰ)的结构

【技术特征摘要】
2017.01.09 CN 20171001355341.一种碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂，具有通式(Ⅰ)的结构其中，n＝0，1，2或3；X选自C3～C6烷基，C3～C6烯基，C3～C6炔基，或如式(II)所示的取代苯基，或如式(III)所示的取代金刚烷基，其中,R1、R2、R3独立的选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH；其中，R4、R5、R6独立的选自-H、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OH、-CH2OH、-NH2、-NHCOCH3。2.根据权利要求1所述的碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂，其中，n＝0，1或2；X选自如式(II)所示的取代苯基，或如式(III)所示的取代金刚烷基，其中，R1、R2、R3独立的选自-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3；R4、R5、R6独立的选自-H、-CH3、-CH2CH3。3.根据权利要求1所述的碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂，选自以下化合物：4.根据权利要求1所述的碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂，其根据需要还可以形成稳定的盐，酯，溶剂化物。5.根据权利要求1所述的碳糖苷类钠葡萄糖转运蛋白体2抑制剂，所述稳定的盐是药学上可接受的非毒性的药用盐，包括与无机酸，如盐酸、硫酸形成的盐，...

【专利技术属性】
技术研发人员：王国成，汪国松，
申请(专利权)人：江苏天士力帝益药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32