一种含有卡介菌多糖核酸的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种以卡介菌多糖核酸和多烯磷脂酰胆碱为活性成分的肠溶缓释制剂，主要用于预防和治疗肝损伤疾病。该缓释口服固体制剂以卡介菌多糖核酸与多烯磷脂酰胆碱为药用活性成分，与药学上可接受的辅料制成。该组合物在肠道中溶解并延缓药品的释放速度，避免了胃酸对卡介菌多糖核酸、多烯磷脂酰胆碱活性成份的影响，也避免了长期服药对胃粘膜造成刺激，减少服药引起的恶心、呕吐、腹痛、腹泻等不良反应。该组合物可以协同有效的发挥药物疗效，显著优于单用同剂量卡介菌多糖核酸或多烯磷脂酰胆碱的效果，具有增强治疗效果、减少药品的服用次数、改善用药顺应性等特点。

Pharmaceutical composition containing BCG polysaccharide nucleic acid

The invention relates to an enteric sustained-release preparation using BCG polysaccharide nucleic acid and polyene phosphatidylcholine as active ingredients, which is mainly used to prevent and treat liver injury diseases. The sustained-release oral solid preparation is made from BCG polysaccharide nucleic acid and polyene phosphatidylcholine as pharmaceutical active ingredients and pharmaceutically acceptable excipients. The composition of the compound is dissolved in the intestinal tract and postpones the release rate of the drug, avoids the effect of gastric acid on the active components of BCG polysaccharide nucleic acid and polyene phosphatidylcholine, and avoids the long-term drug stimulation to the gastric mucosa, and reduces the adverse reactions such as nausea, vomiting, abdominal pain and diarrhea caused by the medicine. The compound can effectively exert the efficacy of the drug, which is significantly better than the same dose of BCG polysaccharide nucleic acid or polyene phosphatidylcholine. It has the characteristics of enhancing the therapeutic effect, reducing the number of drugs to take, and improving the compliance of the drug.

【技术实现步骤摘要】
一种含有卡介菌多糖核酸的药物组合物
本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种以卡介菌多糖核酸和多烯磷脂酰胆碱为主要活性成分的药物组合物及制备方法，该药物组合物主要用于预防和治疗肝损伤疾病。
技术介绍
肝脏具有分泌、排泄、合成、生物转化及免疫等多种生理功能，是重要的人体器官。病毒、药物、酒精等都可以导致肝细胞损伤，严重肝损伤能导致肝功能衰竭。肝损伤是多种肝脏疾病共有一种病理状态，其长期存在往往是导致肝纤维化，甚至肝硬化、肝癌发生的最重要的始动因素。肝炎病毒是最为常见的致肝损伤原因，其中乙型肝炎病毒感染引起的肝损伤主要与机体免疫应答有关，主要是通过诱导宿主产生针对病毒感染肝细胞的免疫应答，继而损伤肝脏细胞。我国是乙肝大国，中国的慢性乙肝病人中，约25％-40％最终将死于肝硬化或合并肝癌。药物性肝病是指在药物的治疗量内，肝脏因受药物及其代谢产物作用而发生的功能和结构的损害，可发生于以往无肝病史的健康者或者原来就有严重疾病的患者。药物性肝损伤也有由免疫机制参与介导而引起，譬如药物或其代谢产物所引起的肝脏损伤激发的免疫反应及药物过敏反应。我国的结核病位居全球第二位，治疗结核病时多选用以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇为主的联合化疗方案，而这些抗结核药物对肝脏有较强的毒副作用，其发生率高达10-20％，占所有药物性肝损害的8-13％。患者往往被迫停用抗痨药而造成结核杆菌耐药性的增加和治疗的失败。因此肝损伤的预防与治疗对乙肝、结核、肝硬化、肝癌的预防和干预治疗有重要意义，有效控制并治疗肝细胞损伤，将会大大改善广大肝病患者的预后。多烯磷脂酰胆碱(PolyenePhosphatidylcholine)是从大豆中高度浓缩提取的一种磷脂，含有丰富易吸收利用的多种多价不饱和脂肪酸(亚油酸、亚麻酸和油酸)。多烯磷脂酰胆碱通过淋巴或血液途径最先到达肝脏，并渗入细胞和亚细胞膜内，以整个分子主动地和肝细胞膜及细胞器膜相结合，保护肝脏细胞结构及对磷脂有依赖的酶系统。多烯磷脂酰胆碱为肝脏提供了大量的高能量合成性重要磷脂，对已破坏的肝细胞膜进行生理性修复，提高细胞膜的流动性与稳定性，让肝功能和酶活力由损伤回复正常，并使肝脏的能量失调得以缓解，从而促进肝细胞的再生。多烯磷脂酰胆碱还可以从组成细胞骨架，减少氧应激与脂质过氧化，抑制肝细胞凋亡，降低炎症反应和抑制肝星状细胞活化等多个方面发挥对肝脏的保护作用，增加肝细胞膜对病毒、药物、毒物和自由基的防御能力，临床上用于各种类型的肝病、脂肪肝、胆汁阻塞等的治疗。卡介菌多糖核酸内含有多糖核酸等多种具有免疫活性的物质，能通过调节机体内的细胞免疫、体液免疫、刺激网状内皮系统、激活单核一巨噬细胞功能，增强自然杀伤细胞功能来增强机体抗病能力。通过增强体内巨噬细胞和NK细胞活性，诱导干扰素形成，故有增强抗感染和促进肝损伤修复的作用。然而，多烯磷脂酰胆碱易氧化，对光、热敏感，水溶液性质不稳定，作为注射剂时，一般不允许与其它注射液混合注射，作为普通胶囊剂时，需用足够量的液体送服，不能咀嚼，有时会使患者产生胃肠道紊乱、恶心、腹泻等不适，针对这些问题，多烯磷脂酰胆碱的肠溶制剂、软胶囊制剂、胃溶制剂等相继开发，如CN101045062A中公开了一种多烯磷脂酰胆碱的肠溶制剂及其制备方法；卡介菌多糖核酸在胃酸中容易失效，目前其主要给药途径为注射，其口含片、喷雾剂等剂型也相继开发；CN101926772A公开了一种卡介菌多糖核酸脂质组合物及冻干制剂，提高了稳定性和疗效；CN101926771A公开了一种酰化支链淀粉修饰卡介菌多糖核酸口服兽用脂质体及其冻干制剂，采用酰化支链淀粉修饰多糖和核酸脂质体，改善了常规脂质体磷脂双分子层保护效果不佳、不能有效给药的缺点，进一步提高了药物体内稳定性和疗效。二者虽然都具有促进肝损伤修复的作用，但检索现有技术结果显示目前尚无卡介菌多糖核酸与多烯磷脂酰胆碱以合适的方式组合而得的药物组合物，二者因为性质差异非常大，二者以何种方式组合、二者的组合是否具有较好的防治效果以及安全性等均难以预料，也未见相关研究。
技术实现思路
本专利技术的目的提供一种以卡介菌多糖核酸和多烯磷脂酰胆碱为主要活性成分的药物组合物，主要用于预防和治疗肝损伤疾病。一种药物组合物，含有如下重量份的成分：卡介菌多糖核酸原粉1-30份多烯磷脂酰胆碱500-600份进一步的，一种药物组合物，含有如下重量份的成分：本专利技术所述药物组合物可制备成肠溶缓释制剂，制剂规格为100-1000mg。剂型包括但不限于肠溶缓释片、肠溶缓释胶囊、肠溶缓释颗粒剂。上述药物组合物中所加抗氧化剂选自以下物质中的一种或多种：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素类抗氧剂、氨基酸类抗氧剂、硫代乙酸、叔丁基对羟基茴香醚、二丁甲苯酚、没食子酸丙酯或生育酚等。上述药物组合物中所加缓释材料，选自以下物质中的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚羧乙烯类、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、十六醇、十八醇、山萮酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡等。为调节药物释放速度，可以选择不同的缓释辅料，添加或调整缓释药用辅料的组成及配比。上述药物组合物中所加肠溶材料，选自以下物质中的一种或多种：括醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、聚乙二醇、聚丙烯酸树脂、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸纤维素苯三酸酯(CAT)、羟丙甲纤维素酞酸酯(HPMCP)等。上述药物组合物中还可以含有其他药学可接受的其他药用辅料，所述药用辅料为以下物质中的一种或多种：致酸剂，粘合剂，填充剂，稀释剂，渗透压调节剂，吸附剂，色素，染料，崩解剂，分散剂，密封剂，助流剂，硬化剂，渗透增强剂，反乳化剂，稳定剂，润滑剂，增塑剂，增溶剂、致孔剂、润湿剂等，用于调剂口感，外观及成型。所述的粘合剂，选自以下物质中的一种或多种：淀粉、明甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、乙基纤维素、胶、木糖、乳糖、合成胶、海藻酸钠、羟甲基纤维素、水、蜡、醇等。所述的增溶剂，选自以下物质中的一种或多种：酒石酸、聚乙二醇、柠檬酸等。所述的润滑剂，选自以下物质中的一种或多种：滑石粉、硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇、微分硅胶、硬脂酸钙、硬脂酸等。所述的增塑剂，选自以下物质中的一种或多种：丙二醇、邻苯二甲酸酯、蓖麻油、甘油、聚乙二醇、甘油三醋酸酯、乙酰单甘油酸酯等。所述的致孔剂，选自以下物质中的一种或多种：木糖、乳糖、甘露醇、淀粉、滑石粉、二氧化硅、水溶性盐类。本专利技术的第二个目的是提供该药物组合物的制备方法：(1)缓释片剂或缓释颗粒剂的制备方法包括如下步骤：将缓释材料作为缓释的骨架掺和到成型的其他辅料中按相应的制粒工艺制备，制粒后干燥、整粒成颗粒或进一步压片，再在制得的缓释颗粒或压制的缓释片上包上肠溶材料即得肠溶缓释片剂或肠溶缓释颗粒剂；(2)缓释肠溶胶囊的制备方法包括如下步骤：将缓释材料作为缓释的骨架掺和到成型的其他辅料中按相应的制粒工艺制备，制粒后干燥、整粒成颗粒，填入到肠溶胶囊中即得。本专利技术第三个目的是提供本专利技术所述药物组合物的用途，所述药物组合物在制备治疗肝损伤药物中的应用。以下通过细胞实验证明本专利技术对肝细胞损伤的保护作用的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其特征在于含有如下重量份的成分：卡介菌多糖核酸原粉  1‑30份多烯磷脂酰胆碱      500‑600份

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于含有如下重量份的成分：卡介菌多糖核酸原粉1-30份多烯磷脂酰胆碱500-600份2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，含有如下重量份的成分：3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，含有如下重量份的成分：4.根据权利要求1-3任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物制备成肠溶缓释制剂。5.根据权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于所述抗氧化剂选自以下物质中的一种或多种：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲、维生素类抗氧剂、氨基酸类抗氧剂、硫代乙酸、叔丁基对羟基茴香醚、二丁甲苯酚、没食子酸丙酯或生育酚。6.按照权利要求2或3所述的药物组合物，其特征在于所述缓释材料选自以下物质中的一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、聚羧乙烯类、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、山榆酸甘油酯、十六醇、十八醇、山萮酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡。7.按照权利要求2或3所述的肠溶药物组合物，其特征在于所述肠溶材料选自以下物质中的一种或多种：醋酸纤维素酞...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡翔，陈波，谷陟欣，袁莉，颜冬兰，朱艳，
申请(专利权)人：湖南斯奇生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43