双硫酸卡那霉素水合物及其制法制造技术

本发明专利技术涉及双硫酸卡那霉素水合物及其制法。具体地说，本发明专利技术涉及下式所示化合物，其结晶，其制备方法，以及它们的制药用途。本发明专利技术的卡那霉素呈现优异的性质。

Kanamycin bis sulfate hydrate and its preparation

The invention relates to kanamycin sulfate hydrate and its preparation method. In particular, the invention relates to compounds in the following formula, their crystallization, their preparation methods, and their pharmaceutical uses. The kanamycin of the present invention has excellent properties.

【技术实现步骤摘要】
双硫酸卡那霉素水合物及其制法
本专利技术属于医药
，涉及一种氨基糖苷类抗生素，特别涉及一种卡那霉素的结晶，更具体涉及一种卡那霉素的双硫酸盐，更特别具体的涉及一种双硫酸卡那霉素四水合物。
技术介绍
卡那霉素是一种经典的氨基糖苷类抗生素，其早在1977年就已载入《中国药典》，最新的2015年版《中国药典》仍收载了此品种。另外，在各种国外的药典中，卡那霉素也是一种重要的收录品种。这些药典收载的卡那霉素多是其硫酸盐。但是，各种版本的硫酸卡那霉素在硫酸根甚至结晶水的数量上不尽相同，多以单硫酸卡那霉素或者硫酸卡那霉素的名称呈现。各种版本药典收录的卡那霉素品种大致如下表1：表1：各种版本药典收载的卡那霉素汇总通常而言，卡那霉素成盐后根据硫酸根的数量，分为单硫酸卡那霉素和硫酸卡那霉素。从上文可知，《中国药典》2000年版收载为硫酸卡那霉素(C18H36N4O11·1.7H2SO4)，此后在ChP2005版、ChP2010版和ChP2015版将单硫酸卡那霉素和硫酸卡那霉素合并为硫酸卡那霉素(C18H36N4O11·nH2SO4)。查阅国外药典，《欧洲药典》8.0版(EP8.0)和《英国药典》2015版(BP2015)等除了收载单硫酸卡那霉素(一水合物)外还收载了仅通过制法表征的酸性硫酸卡那霉素，《美国药典》38版(USP38)收载硫酸卡那霉素为单硫酸盐，而USP39未收载卡那霉素，《日本药局方》17版(JP17)和韩国药典KP10收载了硫酸卡那霉素(C18H36N4O11·xH2SO4)和单硫酸卡那霉素(C18H36N4O11·H2SO4)。卡那霉素硫酸盐的制剂形式主要有硫酸卡那霉素注射液和硫酸卡那霉素滴眼液，这些水溶液形式的剂型对于原料药中的卡那霉素、硫酸根甚至结晶水比例没有特殊要求，由于原料药物加水溶解呈溶液，这种比例不会影响制剂的性质。但是，例如，中国药典2015版收载的注射液硫酸卡那霉素为无菌分装粉针剂、美国药典38版收载的硫酸卡那霉素胶囊、中国市场上销售的硫酸卡那霉素片、胶囊、颗粒等等均为呈固态的原料药与药用辅料混合制得的固体制剂，其原料药中硫酸根甚至结晶水比例、更进一步的甚至这种固体原料药的晶型，都可能会对制剂性能甚至其生物学性质产生不可预测的影响。因此，本领域仍然期待对卡那霉素硫酸盐进行深入的研究以期为其优良的制剂制造提供依据。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种卡那霉素的硫酸盐，期待这种硫酸盐具备一种或多种优异的性质以利于其本身作为药用原料药或者利于其用于制备制剂特别是固体形式的药物制剂。本专利技术人出人意料的发现通过本专利技术方法制备得到了一种卡那霉素硫酸盐水合物，这种卡那霉素硫酸盐水合物呈现特定的晶型并且呈现某种/某些优异的药学性能。本专利技术基于此发现而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了一种卡那霉素，其具有如下化学结构式：根据本专利技术第一方面任一实施方案的卡那霉素，其为双硫酸卡那霉素四水合物，其分子式为：C18H36N4O11·2H2SO4·4H2O。在本专利技术中，为了称谓的方便，该水合物可以简称为卡那霉素124，即由1分子卡那霉素2分子硫酸根和4分子水组成的水合物。进一步的，本专利技术第二方面提供了制备本专利技术第一方面任一项所述的卡那霉素的方法，其包括如下步骤：i)在室温下使硫酸卡那霉素或单硫酸卡那霉素溶解于水中，添加适量硫酸；ii)在搅拌下向所得水溶液中滴加无水乙醇，直至溶液中的乙醇浓度达25％～35％，继续搅拌使析出沉淀；iii)滤出沉淀物，在55～65℃温度下真空干燥，即得。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸卡那霉素符合中国药典2015年版二部第1316页所收载的“硫酸卡那霉素”的质量标准要求。这种硫酸卡那霉素在中国国家食品药品监督管理总局批准了多个生产批文，例如H35020444。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中所述单硫酸卡那霉素符合欧洲药典8.0版第2564页所收载的“KANAMYCINMONOSULFATE”的质量标准要求。这种单硫酸卡那霉素在中国国家食品药品监督管理总局批准了多个生产批文，例如H35020443。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中步骤i)中使硫酸卡那霉素或单硫酸卡那霉素溶解于水中时，溶质是以接近饱和的浓度溶解的。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中步骤i)中，卡那霉素碱基与添加的硫酸的摩尔量之比为1：1～2，例如1：1.5～2。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中步骤ii)中滴加无水乙醇直至溶液中的乙醇浓度达30％～35％。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中步骤i)的水中还含有0.5～2％(w/w)的乙酸，特别是其中还含有0.5～1％(w/w)的乙酸。根据本专利技术第二方面任一实施方案的方法，其中步骤i)的水中还含有1～4％(w/w)的丙二醇，特别是其中还含有1.5～2.5％(w/w)的丙二醇。已经出人意料的发现，在水中同时含有上述少量的乙酸和丙二醇对于获得本专利技术形式的卡那霉素124是必须的，未添加此二者或者仅添加其一均不能获得本专利技术所述的卡那霉素124。另外，在卡那霉素124从此种约30％乙醇水溶液中析出时，由于乙酸和丙二醇在此水溶液中是极相容或者极易溶解的，因此它们基本上不会带入所得卡那霉素124固体中。这在本专利技术对所制得的卡那霉素124进行检测中亦已得到证实，即本专利技术所得卡那霉素124中均检测不到残余的乙酸和丙二醇(使用气相色谱法检测本专利技术所得卡那霉素124固体中此二者的残余量，结果显示均低于二者的检测限)。已经发现，上述制备本专利技术卡那霉素时所使用的原料硫酸卡那霉素或单硫酸卡那霉素均与本专利技术第一方面所述或者第二方面所制得的卡那霉素即卡那霉素124不同，表明本专利技术所得卡那霉素124与现有的各种形式的卡那霉素在碱基比例、结晶水的数目等方面是完全不同的。另外，本专利技术第二方面方法所制得的卡那霉素124是一种结晶形式。为此，本专利技术第三方面提供了下式所示卡那霉素化合物的结晶：根据本专利技术第三方面任一实施方案的结晶，所述卡那霉素为双硫酸卡那霉素四水合物，其分子式为：C18H36N4O11·2H2SO4·4H2O。在本专利技术中，为了称谓的方便，该水合物可以简称为卡那霉素124，即由1分子卡那霉素2分子硫酸根和4分子水组成的水合物。根据本专利技术第三方面任一实施方案的结晶，其得自单晶的晶胞参数为：根据本专利技术第三方面任一实施方案的结晶，其得自单晶的晶胞参数中，α＝β＝γ＝90°。根据本专利技术第三方面任一实施方案的结晶，其得自单晶的晶胞参数中，空间群：P212121。根据本专利技术第三方面任一实施方案的结晶，其晶系为正交晶系。根据本专利技术第三方面任一实施方案的结晶，其晶胞体积为根据本专利技术第三方面任一实施方案的结晶，其基本上具有图5所示的粉末X射线衍射光谱。根据本专利技术第三方面任一实施方案的结晶，其基本上具有图3所示的红外光谱。进一步的，本专利技术第四方面提供了一种药物组合物，其中包含本专利技术第一方面任一实施方案所述卡那霉素或者第二方面任一实施方案所述方法制得的产物或者第三方面任一实施方案所述的结晶，以及任选的药用辅料。进一步的，本专利技术第五方面提供了本专利技术第一方面任一实施方案所述卡那霉素或者第二方面任一实施方案所述方法制得的产物或者第三方面任一实施方案所述的结晶本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种卡那霉素，其具有如下化学结构式：

【技术特征摘要】
1.一种卡那霉素，其具有如下化学结构式：2.根据权利要求1的卡那霉素，其为双硫酸卡那霉素四水合物，其分子式为：C18H36N4O11·2H2SO4·4H2O。3.下式所示卡那霉素化合物的结晶：4.根据权利要求3的结晶，其得自单晶的晶胞参数为：5.根据权利要求3-4的结晶，其特征在于：其得自单晶的晶胞参数中，α＝β＝γ＝90°；其得自单晶的晶胞参数中，空间群：P212121；其晶系为正交晶系；和/或其晶胞体积为6.根据权利要求3-5的结晶，其特征在于：其基本上具有图5所示的粉末X射线衍射光谱；和/或其基本上具有图3所示的红外光谱。7.制备权利要求1-2所述卡那霉素或者权利要求3-6所述结晶的方法，其包括如下步骤：i)在室温下使硫酸卡那霉素或单硫酸卡那霉素溶解于水中，添加适量硫酸；ii)在搅拌下向所得水溶液中滴加无水乙醇，直至溶液中的乙醇浓度达25％～35％，继续搅拌使析出沉淀；iii)滤出沉淀物，在55～65℃温度下真空干燥，即得。8.根据权利要求7的方法，其特征在于：步骤i)中使硫酸卡那霉素或单硫酸卡那霉素溶解于水中时，溶质是以接...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘照振，王成刚，寇晋萍，侯金凤，李珉，李文东，车宝泉，王俊秋，戴红，杨文良，
申请(专利权)人：北京市药品检验所，
类型：发明
国别省市：北京,11