甲磺酸罗哌卡因原料药的制备方法技术

本发明专利技术甲磺酸罗哌卡因原料药的制备方法，属于药品制备技术领域，将罗哌卡因碱基与异丙醇混合溶解后，投入甲磺酸，控温反应1h，降温析晶，过滤干燥，得甲磺酸罗哌卡因粗品；将无水乙醇和甲磺酸罗哌卡因粗品按比例投料后，脱色、过滤、减压浓缩、析晶、离心、干燥，得甲磺酸罗哌卡因成品；将离心后所得滤液减压浓缩，降温析晶，过滤、干燥，再将所得甲磺酸罗哌卡因粗品按步骤2)所述的精制方法处理，得甲磺酸罗哌卡因成品。本发明专利技术采用一步成盐反应，操作简单，生产过程中使用低毒溶剂，降低对人体、环境的危害性；反应条件温和，反应时间短，降低能耗；反应充分，收率高，滤液残留物进行回收，产品收率高，降低了成本。

【技术实现步骤摘要】
甲磺酸罗哌卡因原料药的制备方法
本专利技术属于药品制备
，具体涉及一种甲磺酸罗哌卡因原料药的制备方法。
技术介绍
甲磺酸罗哌卡因是一种新型的局部麻醉药，通过阻断钠离子流入神经纤维细胞膜内对沿神经纤维冲动传导产生可逆性的阻滞。甲磺酸罗哌卡因的剂型为粉针剂、小容量注射液、大容量注射液，适用于手术麻醉、急性疼痛控制等。目前市场上该品种主要生产工艺为化学合成，以甲磺酸罗哌卡因原料药加入DMF/异丙醇的混合溶液中，加热反应，脱色，高温静置，调PH，降温析晶，过滤干燥得产品。该种工艺操作复杂；生产周期长；需要高温操作能耗大；收率低；生产过程中使用毒性较大的溶剂，对人体有较大的危害；存在污染气体、产生固废等短板，在国家环保监管日趋严厉的情况下不利于大规模生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种甲磺酸罗哌卡因原料药的制备方法，以解决上述问题。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案为：本专利技术甲磺酸罗哌卡因原料药的制备方法，包括以下步骤：1)甲磺酸罗哌卡因粗品的制备：将罗哌卡因碱基与异丙醇混合溶解后，投入甲磺酸，控温55-65℃，反应1h，降温至0-10℃，析晶4-6h，过滤、50℃下干燥4h，得甲磺酸罗哌卡因粗品；2)甲磺酸罗哌卡因粗品的精制：将无水乙醇和甲磺酸罗哌卡因粗品按比例投料后，加入0.1-0.3倍的过药用炭脱色、10μm钛棒、0.22μm滤芯过滤，控温50℃，减压浓缩至有晶体析出、再加入丙酮，在0-10℃下析晶4-6h，离心、45-55℃下干燥4h，得甲磺酸罗哌卡因成品；3)滤液回收：将离心后所得滤液在50-80℃下减压浓缩，浓缩至馏出液体积为母液体积的3/4，降温至10℃，析晶4h，过滤，50℃下干燥4h，得甲磺酸罗哌卡因粗品，再将所得甲磺酸罗哌卡因粗品按步骤2)所述的精制方法处理，得甲磺酸罗哌卡因成品。步骤1)中罗哌卡因碱基与异丙醇的体积比为1:(3-3.5)。步骤1)中罗哌卡因碱基与甲磺酸的体积比为1:(.25-0.35)0，控温55-65℃反应1h，降温至0-10℃析晶4-6h。步骤2)中无水乙醇和甲磺酸罗哌卡因粗品的比例为(1-1.5):1，丙酮和甲磺酸罗哌卡因粗品的比例为(1.5-2):1。步骤3)中浓缩温度为50-80℃。与现有技术相比，本专利技术的有益效果为：本专利技术甲磺酸罗哌卡因原料药的制备方法，采用一步成盐反应，操作简单，生产过程中使用低毒溶剂，降低对人体、环境的危害性；反应条件温和，反应时间短，降低能耗；反应充分，收率高，滤液残留物进行回收，产品收率高，降低了成本。具体实施方式为了更好地理解本专利技术的内容，下面将结合具体实施例来做出进一步说明。但是，这些实施例不能构成对本专利技术的保护范围的限制。实施例1本专利技术甲磺酸罗哌卡因原料药的制备方法，包括以下步骤：1)取罗哌卡因碱基100g，加入异丙醇300g搅拌溶解后，加入32g甲磺酸,升温至55℃搅拌反应1h。冷水降温至5℃左右析晶4h,过滤，50℃干燥4h得粗品；2)粗品与无水乙醇1:1混合溶清后加入0.1倍粗品量的药用炭脱色半小时，过滤后55℃减压浓缩至有晶体析出，加1.5倍粗品量的丙酮，冷水降温至5℃左右析晶4h,过滤，50℃干燥4h得白色结晶性粉末。收料为88.5％；3)将离心母液70℃左右浓缩出3/4后，冷水降温至5℃左右析晶4h,过滤，50℃干燥4h。称量后与无水乙醇1:1混合溶清后加入0.1倍粗品量的药用炭脱色半小时，过滤后55℃减压浓缩至有晶体析出，加1.5倍粗品量的丙酮，冷水降温至5℃左右析晶4h,过滤，50℃干燥4h得白色结晶性粉末。步骤2)和步骤3)总收料为89.2％。按照药典标准检测各项指标均符合要求。实施例2本专利技术甲磺酸罗哌卡因原料药的制备方法，包括以下步骤：1)取罗哌卡因碱基200g，加入异丙醇620g搅拌溶解后，加入70g甲磺酸,升温至55℃搅拌反应1h。冷水降温至5℃左右析晶5h,过滤，50℃干燥4h得粗品；2)粗品与无水乙醇1:1.2混合溶清后加入0.12倍粗品量的药用炭脱色半小时，过滤后55℃减压浓缩至有晶体析出，加1.6倍粗品量的丙酮，冷水降温至5℃左右析晶4h,过滤，50℃干燥4h得白色结晶性粉末。收料为88.1％；3)将离心母液75℃左右浓缩出3/4后，冷水降温至5℃左右析晶4h,过滤，50℃干燥4h。称量后与无水乙醇1:1.2混合溶清后加入0.1倍粗品量的药用炭脱色半小时，过滤后55℃减压浓缩至有晶体析出，加1.5倍粗品量的丙酮，冷水降温至5℃左右析晶4h,过滤，50℃干燥4h得白色结晶性粉末。步骤2)和步骤3)总收料为89.0％。按照药典标准检测各项指标均符合要求。实施例3本专利技术甲磺酸罗哌卡因原料药的制备方法，包括以下步骤：1)取罗哌卡因碱基200g，加入异丙醇640g搅拌溶解后，加入70g甲磺酸,升温至60℃搅拌反应1h。冷水降温至2℃左右析晶6h,过滤，50℃干燥4h得粗品；2)粗品与无水乙醇1:1.25混合溶清后加入0.125倍粗品量的药用炭脱色半小时，过滤后55℃减压浓缩至有晶体析出，加1.6倍粗品量的丙酮，冷水降温至2℃左右析晶6h,过滤，50℃干燥4h得白色结晶性粉末。收料为88.4％；3)将离心母液75℃左右浓缩出3/4后，冷水降温至2℃左右析晶6h,过滤，50℃干燥4h。称量后与无水乙醇1:1.25混合溶清后加入0.125倍粗品量的药用炭脱色半小时，过滤后55℃减压浓缩至有晶体析出，加1.6倍粗品量的丙酮，冷水降温至2℃左右析晶6h,过滤，50℃干燥4h得白色结晶性粉末。步骤2)和步骤3)总收料为89.7％。按照药典标准检测各项指标均符合要求。检测结果：单杂总杂异丙醇丙酮乙醇干燥失重含量实施例10.0100.0210.090.100.100.0999.9实施例20.0130.0200.100.110.110.08100.2实施例30.0120.0210.100.090.110.07100.3本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种甲磺酸罗哌卡因原料药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)甲磺酸罗哌卡因粗品的制备：将罗哌卡因碱基与异丙醇混合溶解后，投入甲磺酸，控温55‑65℃，反应1h，降温至0‑10℃，析晶4‑6h，过滤、50℃下干燥4h，得甲磺酸罗哌卡因粗品；2)甲磺酸罗哌卡因粗品的精制：将无水乙醇和甲磺酸罗哌卡因粗品按比例投料后，加入0.1‑0.3倍的过药用炭脱色、10μm钛棒、0.22μm滤芯过滤，控温50℃，减压浓缩至有晶体析出、再加入丙酮，在0‑10℃下析晶4‑6h，离心、45‑55℃下干燥4h，得甲磺酸罗哌卡因成品；3)滤液回收：将离心后所得滤液在50‑80℃下减压浓缩，浓缩至馏出液体积为母液体积的3/4，降温至10℃，析晶4h，过滤，50℃下干燥4h，得甲磺酸罗哌卡因粗品，再将所得甲磺酸罗哌卡因粗品按步骤2)所述的精制方法处理，得甲磺酸罗哌卡因成品。

【技术特征摘要】
1.一种甲磺酸罗哌卡因原料药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)甲磺酸罗哌卡因粗品的制备：将罗哌卡因碱基与异丙醇混合溶解后，投入甲磺酸，控温55-65℃，反应1h，降温至0-10℃，析晶4-6h，过滤、50℃下干燥4h，得甲磺酸罗哌卡因粗品；2)甲磺酸罗哌卡因粗品的精制：将无水乙醇和甲磺酸罗哌卡因粗品按比例投料后，加入0.1-0.3倍的过药用炭脱色、10μm钛棒、0.22μm滤芯过滤，控温50℃，减压浓缩至有晶体析出、再加入丙酮，在0-10℃下析晶4-6h，离心、45-55℃下干燥4h，得甲磺酸罗哌卡因成品；3)滤液回收：将离心后所得滤液在50-80℃下减压浓缩，浓缩至馏出液体积为母液体积的3/4，降温至10℃，析晶4h，过滤，50℃下干燥4h，得甲磺酸罗哌卡因粗品，再...

【专利技术属性】
技术研发人员：崔焕娇，马骋远，郭小龙，赵静静，韩冉，田宽，陈长营，阮情，翟彦芳，
申请(专利权)人：山东辰龙药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37