预防和治疗药物性肾损伤的药物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及预防和/或治疗药物导致的受试者肾组织损伤及其相关病症的方法，包括给药受试者有效量的纤溶酶原。本发明专利技术还涉及在用于预防和/或治疗药物导致的受试者肾组织损伤及其相关病症的包含纤溶酶原的药物、药物组合物、制品、试剂盒。

Drugs for preventing and treating drug-induced kidney injury and their uses

The present invention relates to the methods of preventing and / or treating drug induced renal tissue injury and related diseases, including the plasminogen for the effective dose of drug subjects. The invention also relates to drugs, pharmaceutical compositions, products and kits of plasminogen, which are used to prevent and / or treat drug induced renal tissue damage and related diseases.

【技术实现步骤摘要】
预防和治疗药物性肾损伤的药物及其用途
本专利技术涉及纤溶酶原在预防和治疗肾脏病变方面的作用，进而为治疗不同原因导致的肾脏病变及其相关病症提供全新的治疗策略。专利技术背景肾脏病变是各种原因引起的肾脏结构变化和功能障碍。肾脏病变导致肾组织结构的损伤，继而影响其功能。肾脏病变可以是原发的，例如感染、炎症、变态反应等引发的肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、肾病综合征、肾功能不全、肾小球硬化、肾小球系膜增生、肾小管间质病变、肾小管萎缩等；也可以继发于其它疾病，例如可以由于缺血、代谢紊乱，例如糖代谢、脂肪代谢紊乱、肿瘤等其他疾病导致肾脏病变。例如高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病常伴有肾脏病变。高血压是常见的慢性疾病之一，该病的主要表现为体循环动脉压增高，如果对高血压患者的血压控制不好，容易发生脑卒中、冠心病、视网膜病变以及慢性肾脏疾病等并发症。并且长时间的高血压可以使越来越多的组织器官受到影响。所以要加强和预防高血压及高血压的并发症，从而降低高血压带来的危害[1]。糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)，是糖尿病常见的重要并发症，是糖尿病致死、致残的主要原因。如诊治不及时，DN发展到肾病末期时，将只能采用透析甚至是肾移植。DN早期的主要病理特征是肾小球肥大，肾小球和肾小管基底膜增厚及系膜区细胞外基质的进行性积聚；后期为肾小球、肾小管间质纤维化。临床上早期可表现为肾小球滤过率减少，然后出现微量白蛋白尿、动脉血压升高、蛋白尿和体液潴留，最终导致肾衰竭[2]。糖尿病肾病属糖尿病微血管并发症，其发生与高血糖、氧化应激等因素相关，其中高血糖是产生微量白蛋白尿的重要因素[3]。尿微量白蛋白可以预示糖尿病肾病的进展。而糖尿病动脉粥样硬化属于糖尿病大血管并发症，与高血糖、血管内皮功能紊乱、胰岛素抵抗等因素密切相关。近年有研究发现，蛋白尿与动脉粥样硬化密切相关[4]。在发达国家，糖尿病肾病、高血压肾小动脉硬化已成为慢性肾脏病的主要原因。在中国，这两种疾病在各种病因中仍位居原发性肾小球肾炎之后，但近年也有明显增高趋势。全身性变态反应疾病，例如系统性硬化症、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、过敏性紫癜、多发性肌炎、血栓性微血管病等常常累及肾脏。大部分药物及其代谢产物经肾脏排出体外,因而药物引起的肾损害发生率很高。研究显示药物导致急性肾小管坏死(acutetubularnecrosis,ATN)或急性间质性肾炎(acuteinterstitialnephritis,AIN)的发生率高达18.3％,其中抗生素肾损害的发生率达36％[5]。抗感染类药物，例如氨基糖苷类氨基糖苷类抗生素广泛应用于革兰阴性细菌感染的治疗，然而肾毒性限制了其临床应用[6]。抗病毒制剂阿昔洛韦(aciclovir,ACV)是抗疱疹病毒的脱氧鸟苷的环状类似物。胃肠道外给予大剂量阿昔洛韦可导致10％～48％患者出现急性肾功能衰竭(acuterenalfailure,ARF),这可能由于阿昔洛韦在肾小管内沉积、发生毒性免疫反应或超敏反应等引起肾内梗阻所致[7]。阿德福韦(adedovir，ADV)和齐多福韦(cidofovir，CDV)作为核苷类似物,在临床上则常用来治疗乙肝和艾滋病。其肾毒性发生时常表现为肾小管坏死和间质纤维化[8]。免疫抑制剂例如环孢素环孢素(cyclosporineA,CsA)作为免疫抑制剂广泛用于器官移植和自身免疫性疾病的治疗。据报道,约有30％接受CsA治疗的患者会出现中到重度肾功能失调。其肾损伤机制是由于肾血管收缩和内皮细胞损伤引起缺血，以及CsA对肾小管上皮细胞的直接毒性作用[9]。抗肿瘤药物例如顺铂(cisplatin,Cis)是一种细胞增殖抑制剂,广泛用于睾丸癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、骨癌和头颈癌等实体瘤的治疗中。Cis的抗肿瘤效率高,但同时具有剂量依赖性的肾毒性等[10]，主要表现为氮质血症、多尿症和肾功能衰竭,以肾小球与肾小管均受损为特征。非甾体类抗炎药例如乙酰水杨酸乙酰水杨酸(acetylsalicylicacid，ASA)是世界上应用最广泛的解热镇痛抗炎药。其用于解热镇痛的剂量很少引起不良反应,但长期大量用药时则较易出现副作用,表现为因氧化磷酸化解耦联而使钾离子从肾小管细胞外逸,导致缺钾、尿中尿酸排出过高；较大损害时,可发生间质性肾炎、肾乳头坏死和肾功能减退[11]。天然产物活性成分例如马兜铃酸马兜铃酸(aristolochicacid,AA)作为马兜铃科植物来源的肾毒素,它是著名的马兜铃酸肾病(aristolochicacidnephropathy,AAN)的病因[12]。AA引起的肾脏损伤部位主要在肾小管,引起细胞凋亡或死亡,并抑制肾间质成纤维细胞增生,导致肾小管萎缩及寡细胞性间质纤维化。利尿剂是一类通过抑制肾小管对水、电解质的重吸收,使尿量排出增多的药物。各种利尿剂均有潜在的肾毒性,应用后均有引起肾损害的可能。利尿剂引起的肾毒性与该类药物的细胞毒作用、免疫反应、过敏反应和代谢紊乱等不良反应有关，应尽量避免与肾毒性药物联用,防止加重肾损害。此外,还有多种药物可引起肾损伤,如磺胺类药物常引起形成磺胺结晶阻塞输尿管引发梗阻性肾病[13]。降脂药他汀类可引起横纹肌溶解，继而导致肾小管坏死[14]。肾脏疾病发展到后期都会引起肾功能部分或者全部丧失，即导致肾衰竭的病理状态。肾衰竭可分为急性肾衰竭及慢性肾衰竭，急性肾衰竭的病情进展快速，通常是因肾脏血流供应不足、肾脏因某种因素阻塞造成功能受损或是受到毒物的伤害，引起急性肾衰竭的产生。而慢性肾衰竭主要原因为长期的肾脏病变，随着时间及疾病的进行，肾脏的功能逐渐下降，造成肾衰竭的发生。慢性肾功能衰竭是指各种肾脏疾病引起的缓慢进行性肾功能损害，最后导致尿毒症和肾功能完全丧失，引起一系列临床症状和生化内分泌等代谢紊乱组成的临床综合征，从原发病起病到肾功能衰竭的开始，间隔时间可为数年到十余年。尿毒症是慢性肾功能衰竭的终末期。慢性肾功能衰竭是各种病因引起肾脏损害和进行性恶化的结果。常见的基础疾病有原发性肾小球肾炎、肾小管间质性肾炎、糖尿病肾病等。其临床表现主要为肾功能减退，代谢废物潴留，水、电解质和酸碱平衡失调，以至不能维持机体内环境的稳定，根据肾功能损害的不同程度，可以将慢性肾功能衰竭分为四个阶段：肾功能不全代偿期、肾功能不全失代偿期、肾功能衰竭期、尿毒症期。慢性肾功能不全的早期，临床上仅有原发疾病的症状，只在检查中可见到肌酐清除率下降。尿毒症代偿期的患者常在应激情况下，肾功能突然恶化，并出现水、电解质、酸碱代谢紊乱、蛋白质、糖类、脂肪和维生素代谢紊乱、食欲不振或消化不良，病情加重时可出现厌食，恶心、呕吐或腹泻等胃肠道症状等尿毒症的早期症状，临床上称为可逆性尿毒症，一旦应激因素去除，肾功能常可恢复到代偿期。若病情发展到“健存”肾单位不能适应机体最低要求时，即使没有应激因素，尿毒症状也会逐渐表现出来，表现为水电解质代谢紊乱、体内代谢产物蓄积等全身症状以及心血管系统、呼吸系统、血液系统的中度症状。慢性肾功能不全的药物治疗主要集中在缓解症状、延缓病程进展以及防治并发症三个方面，具体例如纠正酸中毒和水、电解质紊乱、治疗高血压、防治感染、治疗高脂血症，以及针对心血管系统、呼吸系统和血液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种预防和/或治疗药物导致的受试者肾组织损伤及其相关病症的方法，包括给药受试者有效量的纤溶酶原。

【技术特征摘要】
2016.12.15 CN 2016111622572;2016.12.15 CN 201611161.一种预防和/或治疗药物导致的受试者肾组织损伤及其相关病症的方法，包括给药受试者有效量的纤溶酶原。2.权利要求1的方法，其中所述药物为肾毒性药物。3.权利要求1或2的方法，其中所述药物为肾脏排泄的药物。4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述药物包括化疗药物、降血压药物、降血脂药物、降血糖药物、非...

【专利技术属性】
技术研发人员：李季男，
申请(专利权)人：深圳瑞健生命科学研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44