4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成方法技术

本发明专利技术涉及4,6‑二氯嘧啶‑5‑甲腈的合成方法，换言之，本发明专利技术提供了一种合成化合物4,6‑二氯嘧啶‑5‑甲腈的方法，该方法反应条件温和、环保且中间体易保存，便于大规模生产。

Synthesis of 4,6- two chlorouracil -5- methonitrile

The invention relates to a synthesis method of 4,6 chlorpyrimidine 5 nitrile, in other words, the invention provides a synthetic compound, 4,6, two chlorpyrimidine 5 methyl nitrile, which is mild, environmentally friendly and easy to preserve the intermediate, and is convenient for large-scale production.

【技术实现步骤摘要】
4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成方法
本专利技术属于医药中间体领域。更具体而言，本专利技术涉及一种合成4,6-二氯嘧啶-5-甲腈化合物的方法。
技术介绍
4,6-二氯嘧啶-5-甲腈及其衍生物是一类重要的医药中间体，可以用于制备药物，例如可以用于制备专利申请WO2004065380中所述的RUP3受体拮抗剂以及专利申请WO2015200352中所述的PI3K激酶抑制剂等。化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成路线已被多篇文献报道。例如，专利申请WO2012068343中记载的4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成方法是以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，依次通过Vilsmeier及氯代反应、成肟反应、脱水反应三步反应步骤合成目标产物，其合成路线如图1所示。该工艺路线存在中间体热稳定性差、对水敏感、后处理纯化困难等问题，因此不适用于大规模工业化生产。
技术实现思路
为了满足化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈工业化生产规模的要求，本专利技术提供了一种优化的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法。该方法反应条件温和、环保且中间体易保存，完全适用于大规模生产。本专利技术的技术方案如下：本专利技术提供了一种合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法(下文称为“本专利技术的方法”)，其合成路线如图2所示，所述方法包括以下步骤：(1)以化合物1和卤代脱水试剂为原料，加入N,N-二甲基甲酰胺，在有机溶剂中进行Vilsmeier反应，得到化合物2：(2)使化合物2与羟胺或者盐酸羟胺在溶剂中反应，得到化合物3：(3)使化合物3与氯代脱水试剂在有机溶剂中进行脱水和氯代反应，得到化合物4：在本专利技术的方法中，在步骤(1)中，可以采用本领域技术人员所熟知的Vilsmeier反应的常规反应条件进行。在一些实施方案中，步骤(1)中所述的卤代脱水试剂可选自三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、二溴三苯基膦、五氯化磷或碳酰氯，优选为三氯氧磷。在本专利技术一些实施方案中，Vilsmeier反应中所述的有机溶剂为卤代烃溶剂，优选为二氯甲烷。在本专利技术的方法中，步骤(2)中所述的羟胺优选为盐酸羟胺；所述的溶剂为乙醇、四氢呋喃、乙腈或水中的一种或两种,优选为乙醇和水的混合溶剂；反应温度为-40－100℃，优选为10－50℃，更优选为20－30℃。在本专利技术的方法中，步骤(3)中所述的氯代脱水试剂为三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、五氯化磷或碳酰氯，优选为三氯氧磷；所述的有机溶剂为甲苯、乙腈、乙二醇二甲醚或1,2-二氯乙烷，优选为乙腈。为了满足化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈工业化生产规模的要求，本专利技术提供了一种优化的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法。该方法在Vilsmeier反应及氯代脱水步骤中得到了稳定的中间体，该中间体易于分离纯化，反应条件温和且环保；本专利技术的反应路线共有三步反应，无需柱层析纯化生成的中间体且该中间体具有良好的热稳定性，并且对水稳定，易于分离纯化，能够存储较长时间，非常适合大规模工业化生产。在本文示出的任何结构式中，在任何原子上如果存在空余化合价，则该空余化合价实际上是为了描述简便而没有具体描绘的氢原子。在本文中，如果针对一个化合物同时给出了该化合物的名称和结构式，那么在二者不一致的情况下，以该化合物的结构为准，除非根据上下文的内容能够表明给出的化合物的结构不正确、而名称正确。具体实施方式下述实施例是对本专利技术的举例说明，不应当被理解为以任何方式限制本专利技术的保护范围。所公开的数据(例如，量、温度等)力争保证其准确性，但是可以理解的是也会存在一些实验误差和偏移。除非另外说明，否则本专利技术中的份数是重量份数，温度为摄氏温度，压力为大气压或接近大气压。所有氢谱数据由Varian400-MR测得。本专利技术所用的所有试剂均为商业渠道获得或者可以由所属领域技术人员根据常规技术合成。以下为本申请中使用的缩写列表：EA乙酸乙酯DIPEAN,N-二异丙基乙胺THF四氢呋喃DCM二氯甲烷DMFN,N-二甲基甲酰胺LC-MS液相色谱-质谱g克L升ml毫升mol摩尔h小时Tol甲苯附图说明图1是专利申请WO2012068343中报道的化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的合成方法，以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，依次通过Vilsmeier及氯代反应、成肟反应、脱水三步反应合成了目标产物。图2是本专利技术的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，依次通过Vilsmeier反应、成肟反应、脱水氯代三步反应合成了目标产物。图3是本专利技术方法的合成中间体1的TGA测定图，样品重量28.548mg，虚线表示以10.00℃/min从30.00℃加热至300.00℃，实线表示于300.00℃加热5.0min。仪器：TGAQ500V20.10Build36，气体1：氮气，Pan类型：铂。图4是本专利技术方法的合成中间体2的TGA测定图，样品重量22.326mg，虚线表示以10.00℃/min从30.00℃加热至300.00℃，实线表示于300.00℃加热5.0min。仪器：TGAQ500V20.10Build36，气体1：氮气，Pan类型：铂。图5是本专利技术方法的合成中间体1的高压DSC测定图，样品重量2.080mg，虚线表示于35.00℃加热5.0min。实线表示以5.00℃/min从35.00℃加热至400.00℃。Module:DSC1/700/1871，样品容器:铝标准皿40μl，重量:0，材料:铝，方法:25-400\10KAL40，dt1.00s，35.00℃保持5.0min，35.00-400.00℃,5.00℃/min。图6是本专利技术方法的合成中间体2的高压DSC测定图，样品重量1.450mg，虚线表示于35.00℃加热5.0min。实线表示以5.00℃/min从35.00℃加热至400.00℃。Module:DSC1/700/1871，样品容器:铝标准皿40μl，重量:0，材料:铝，方法:25-400\10KAL40，dt1.00s，35.00℃保持5.0min，35.00-400.00℃,5.00℃/min。图7是专利申请WO2012068343方法的合成中间体1的TGA测定图，样品重量9.3390mg。方法：Ramp，10.00℃/min从10.00℃加热至300.00℃，仪器：TGAQ500V20.10Build36，气体1：氮气，Pan类型：铂。图8是专利申请WO2012068343方法的合成中间体2的TGA测定图，样品重量8.4850mg。方法：Ramp，10.00℃/min从10.00℃加热至300.00℃，仪器：TGAQ500V20.10Build36，气体1：氮气，Pan类型：铂。图9是专利申请WO2012068343方法的合成中间体1的高压DSC测定图，样品重量4.3600mg。Module:DSC1/700/1871，样品容器:铝标准皿40μl，重量:0，材料:铝，方法:25-400\10KAL40，dt1.00s，[1]25.0..400.0℃,10.00K/min,N250.0ml/min。图10是专利申请WO2012068343方法的合成中间体2的高压DSC测定图，样品重量5.1600mg。Module:DSC1/700/1871，样品容器:铝标准皿40μl，重量:0，材料:铝本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.合成化合物4,6‑二氯嘧啶‑5‑甲腈的方法，所述方法包括以下步骤：(1)以化合物1

【技术特征摘要】
1.合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，所述方法包括以下步骤：(1)以化合物1和卤代脱水试剂为原料，加入N,N-二甲基甲酰胺，在有机溶剂中进行Vilsmeier反应，得到化合物2：(2)使化合物2与羟胺在溶剂中反应，得到化合物3：(3)使化合物3与氯代脱水试剂在有机溶剂中进行脱水和氯代反应，得到化合物4：2.根据权利要求1所述的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，其特征在于步骤(1)中所述的卤代脱水试剂为三氟甲磺酸酐、乙酸酐、三氯氧磷、二氯亚砜、草酰氯、二溴三苯基膦、五氯化磷或碳酰氯。3.根据权利要求1所述的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，其特征在于步骤(1)中所述的有机溶剂为卤代烃。4.根据权利要求3所述的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，其特征在于所述的卤代烃为二氯甲烷。5.根据权利要求1－4中任一项所述的合成化合物4,6-二氯嘧啶-5-甲腈的方法，其特征在于步骤(2)中所述的羟胺为盐酸羟胺。6.根据权利要求1－4中任一项所述的合成化合物4,6-二氯嘧啶...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘波，张斌，宴会新，葛崇峰，
申请(专利权)人：和记黄埔医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31