Fosnetupitant的晶型制造技术

本发明专利技术提供式(I)的fosnetupitant的氯化物单盐酸盐

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Fosnetupitant的晶型专利
本专利技术涉及Fosnetupitant的晶型，特别是fosnetupitant的氯化物单盐酸盐(chloridemonohydrochloridesalt)。本专利技术还涉及制备Fosnetupitant的晶型和利用这些晶型的药物剂型的方法。专利技术背景多晶现象是指化合物在固态中呈至少两种晶体排列的能力。在制药业，活性药物成分(API)的多晶形式是有重大意义的，因为它可影响药物的溶解度和生物利用度。多晶现象的研究还有助于降低大规模生产期间问题的风险和费用。Fosnetupitant是用于治疗化学疗法诱发的恶心和呕吐的一种神经激肽-1(“NK-1”)拮抗剂，正在HelsinnHealthcareSA，Lugano/PazzalloSwitzerland研发之中。该化合物在化学上称为4-(5-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰基氧基)甲基)哌嗪-1-鎓，并具有呈其酸性/游离碱形式的化合物结构：所述氯化物单盐酸盐及其制备方法描述于WO2013/082102。该盐的化学结构报告如下：对于以商业可接受的产量、尤其以高纯度晶型制备该分子是有挑战性的。用于产品制备的溶剂提出特别挑战。先前的技术方法通过蒸发技术除去这些溶剂，该技术由于过热可降解fosnetupitant。因此，本专利技术的目标是提供纯度、稳定性和制备便利性改进的Fosnetupitant的新晶型。本专利技术的另一个目标是提供用于制备这些晶型的方法。还有另一个目标是提供使用这些新晶型的药物剂型，包括制备这类药物剂型的方法。再有一个目标是提供用于分离和纯化fosnetupitant而不降解产品的改进方法。专利技术概述本专利技术涉及fosnetupitant的氯化物单盐酸盐的晶型、制备Fosnetupitant的晶型和利用这些晶型的药物剂型的方法。一方面，本专利技术提供(4-(5-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢(fosnetupitant)的氯化物盐酸盐的晶型，其是I型(“I型fosnetupitant”)，包含小于1.0或0.5wt.％的fosnetupitant的二聚体和小于1.0或0.5wt.％的2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺(奈妥匹坦)。I型可通过本文更详细描述的XRPD图案或本文所述任何其它表征方法表征。更进一步的实施方案涉及如本文更详细描述的II型和III型fosnetupitant和制备这些晶型的方法。本专利技术的前述和其它的目标、特征和优势从本专利技术的优选实施方案的以下更具体的描述来看将是显而易见的。附图简述本专利申请文件含有至少一个彩色绘制图。在经申请并支付相应费用时，将由专利局提供带彩色图的本专利申请的副本。图1是按照实施例1所述方法得到的I型的X射线粉末衍射(XRPD)图案。图2是按照实施例1所述方法得到的I型的拉曼光谱(Ramanspectrum)。图3是按照实施例1所述方法得到的I型的热解重量分析(TGA)。图4是按照实施例1所述方法得到的I型的示差扫描量热法(DSC)分析。图5是按照实施例1所述方法得到的I型的重量法蒸汽吸附(GVS)分析。图6是按照实施例1所述方法得到的II型的X射线粉末衍射(XRPD)图案。图7是按照实施例1所述方法得到的II型的拉曼光谱。图8是按照实施例1所述方法得到的II型的热解重量分析(TGA)。图9是按照实施例1所述方法得到的II型的示差扫描量热法(DSC)分析。图10是按照实施例1所述方法得到的II型的重量法蒸汽吸附(GVS)分析。图11是按照实施例1所述方法得到的III型的X射线粉末衍射(XRPD)图案。图12是按照实施例1所述方法得到的III型的拉曼光谱。图13是按照实施例1所述方法得到的III型的热解重量分析(TGA)。图14是按照实施例2的方法得到的I型的X射线粉末衍射(XRPD)谱。图15是按照实施例2的方法得到的I型的X射线粉末衍射(XRPD)谱。图16是按照实施例2的方法得到的II型的X射线粉末衍射(XRPD)谱。专利技术详述通过参照本专利技术的优选实施方案和其中所包括的实施例的下列详细描述，可更容易地理解本专利技术。定义如说明书和权利要求书中所用，单数形式a、an和the包括复数指代，除非文中另有明确规定。例如，术语“一种药用赋形剂”是指用于本专利技术所公开的制剂和方法的一种或多种药用赋形剂。当通过分别指定与某一范围的下端与该范围的上端给出范围时，应了解该范围可通过选择性地将下端变量的任一个与数学上可能的上端变量的任一个组合确定。当本文使用时，术语“约”可补偿制药业所允许的和药物产品中固有的变化性，例如因生产变化和时间引起的产品降解所致产品规格的差异。该术语允许任何变化，其在制药实践中将允许所评价的产品被视为生物等价于所述规格。阐述本专利技术涉及由下列化学结构表示的4-(5-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰基氧基)甲基)哌嗪-1-鎓的氯化物盐酸盐，亦称为fosnetupitant的晶型：术语“fosnetupitant”在本文用来指4-(5-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰基氧基)甲基)哌嗪-1-鎓以及4-(5-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-N，2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基-1-((膦酰基氧基)甲基)哌嗪-1-鎓的氯化物盐酸盐，这取决于具体的上下文。通常，相同物质的不同晶型具有与例如吸湿性、溶解度、稳定性等有关的不同的整体性质。具有高熔点的晶型常常具有良好的热力学稳定性，这在延长含有固体形式的药物制剂的存放期时是有利的。具有低熔点的晶型常常是热力学较不稳定的，但却是有利的，因为它们具有升高的水溶性，转化为升高的药物生物利用度。较弱吸湿性的晶型对于其热和湿度稳定性是所需要的，并且在长期储存期内是抗降解的。无水形式常常是合乎需要的，因为它们可被始终如一地制备，而不担心因溶剂或水含量改变引起重量或组成的变化。另一方面，水合形式或溶剂化形式可能是有利的，因为它们不太可能是吸湿的，并且在贮存条件下可显示对湿度的稳定性提高。如本文所用，“晶型”意指晶体物质的某种晶格构型。相同物质的不同晶型通常具有归因于是每种晶型特有的不同物理性质的不同的晶格(例如晶胞)。在某些情况下，不同的晶格构型具有不同的水或溶剂含量。不同的晶格可通过固态表征方法例如通过X射线粉末衍射(XRPD)来鉴定。其它表征方法例如示差扫描量热法(DSC)、热解重量分析(TGA)、动态蒸气吸附(DVS)、固态NMR等进一步有助于鉴定晶型以及有助于测定稳定性和溶剂/水含量。Fosnetupitant的晶型包括溶剂化(例如水合)和非溶剂化(例如无水)形式两种。水合形式是在晶格中包括水的晶型。水合形式可以是化学计量水合物，其中水以某种水/分子比率存在于晶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种作为I型的(4‑(5‑(2‑(3,5‑双(三氟甲基)苯基)‑N,2‑二甲基丙酰胺基)‑4‑(邻甲苯基)吡啶‑2‑基)‑1‑甲基哌嗪‑1‑鎓‑1‑基)甲基磷酸氢的氯化物盐酸盐(fosnetupitant)的晶型(“I型fosnetupitant”)，其包含小于1.0wt.％的fosnetupitant的二聚体和小于1.0wt.％的2‑(3,5‑双(三氟甲基)苯基)‑N,2‑二甲基‑N‑(6‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)‑4‑(邻甲苯基)吡啶‑3‑基)丙酰胺。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.06 US 62/237,8391.一种作为I型的(4-(5-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢的氯化物盐酸盐(fosnetupitant)的晶型(“I型fosnetupitant”)，其包含小于1.0wt.％的fosnetupitant的二聚体和小于1.0wt.％的2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基-N-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-(邻甲苯基)吡啶-3-基)丙酰胺。2.权利要求1的I型fosnetupitant，其具有包含以2θ为单位的选自以下的至少3个峰的X射线粉末衍射图案：4.5、9.0、12.7、13.5、16.3和17.9°±0.2°。3.权利要求1-2的I型fosnetupitant，其具有包含以2θ为单位的选自以下的至少3个峰的X射线粉末衍射图案：4.5、9.0、10.1、12.7、13.5、14.2、16.3、17.9、18.6、22.5、23.4、27.1和28.4°±0.2°。4.权利要求1-3的I型fosnetupitant，其特征在于图1、14和15所示XRPD图案。5.权利要求1-4的I型fosnetupitant，其为脱水的。6.权利要求1-5的I型fosnetupitant，其具有特征在于在147.1±4℃下有吸热的示差扫描量热法(DSC)温谱图。7.权利要求1-6的I型fosnetupitant，其具有基本如图4所示的示差扫描量热法温谱图(DSC)。8.权利要求1-7的I型fosnetupitant，其具有基本如图3所示的热解重量分析(TGA)。9.权利要求1-8的I型fosnetupitant，其是基本上分离的。10.一种组合物，其包含权利要求1-9的I型fosnetupitant和非晶形fosnetupitant。11.一种药物组合物，其包含权利要求1-9的I型fosnetupitant和一种或多种药学上可接受的赋形剂。12.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将I型fosnetupitant和一种或多种药学上可接受的赋形剂混合。13.一种制备权利要求1-9的I型fosnetupitant的方法，所述方法包括：a.使fosnetupitant的氯化物盐酸盐与乙酸甲酯和甲醇接触形成第一液体；b.将乙酸甲酯和甲醇与步骤(a)的fosnetupitant的氯化物盐酸盐分离；c.使步骤(b)的fosnetupitant的氯化物盐酸盐与庚烷接触形成第二液体；和d.将庚烷与步骤(c)的fosnetupitant的氯化物盐酸盐分离。14.权利要求13的方法，其中：a.步骤(a)进一步包括使所述fosnetupitant的氯化物盐酸盐与盐酸接触；b.步骤(b)包括使所述甲醇从步骤(a)的所述第一液体产物中蒸发；c.步骤(d)包括在小于大气压的压力和20-50℃的温度下使所述庚烷从所述第二液体中蒸发。15.权利要求13-14的方法，其中在步骤(a)之前，将所述fosnetupitant的氯化物盐酸盐溶于甲醇中形成溶液，将甲醇从所述溶液中馏出，将乙酸甲酯加入所述溶液中得到所述第一液体。16.一种作为II型的(4-(5-(2-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-N,2-二甲基丙酰胺基)-4-(邻甲苯基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-1-鎓-1-基)甲基磷酸氢的氯化物盐酸盐的晶型(“II型fosnetupitant”)。17.权利要求16的晶型II，其具有包含以2θ为单位的选自以下的至少3个峰的X射线粉末衍射图案：6.0、6.7、7.6、9.7、11.3、14.1、15.3、17.9、18.4、19.4、20.0、20.6、21.4、22.7、...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢卡·法蒂尼，阿莱西奥·温特维尼，
申请(专利权)人：赫尔森保健股份公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH