包含紫杉烷化合物的脂质体制造技术

本发明专利技术解决了提供用于使水溶性差的药理活性物质高效地包含在脂质体中的方法的问题。提供了组合物，其包含具有磷脂酰胆碱基团的脂质、胆固醇化合物、具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和水溶性差的药理活性物质，其中以(3～8)∶(2～7)∶(0.1～3)∶(0.001～5)的摩尔比包含所述具有磷脂酰胆碱基团的脂质、所述胆固醇化合物、所述具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和所述水溶性差的药理活性物质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含紫杉烷化合物的脂质体
本专利技术涉及包封紫杉烷化合物的脂质体。
技术介绍
紫杉烷化合物(例如紫杉醇或多西他赛)具有优异的抗癌活性；另一方面，紫杉烷化合物具有包括水溶解度差在内的缺点。因此，紫杉烷化合物通过溶解在包含表面活性剂(例如聚氧乙烯蓖麻油(クレモホ一ル))的乙醇中来向癌症患者施用。然而，此类表面活性剂对人的显著副作用的新问题最近引起关注。鉴于这个问题，已经尝试开发包封紫杉烷化合物的脂质体以及该脂质体作为DDS制剂的用途。特别地，如PTL1中公开的，已经知道了利用溶解度梯度原理通过远程加载法将紫杉烷化合物包封在脂质体中的方法。另一个已知方法是NPL1中公开的使用被动加载法的方法，其包括将紫杉烷化合物预先包含在用于脂质体生产的脂质双层膜中，以及使用如上所述的表面活性剂形成脂质体。引文列表专利文献PTL1：WO2013/141346非专利文献NPL1：Tao等，Int.J.Pharm；338(2007)317-326
技术实现思路
技术问题在PTL1的方法中，将水溶性差的药理活性物质包封在脂质体中的效率非常低。另外，关于在PTL1中公开的包含水溶性差的药理活性物质的脂质双层膜，本专利技术人证实在水性溶剂中该脂质双层膜与表面活性剂(例如聚氧乙烯蓖麻油)的接触甚至不形成脂质体。本专利技术的目的是提供用于高效率地将水溶性差的药理活性物质包封在脂质体中的方法。问题的解决方案作为解决上述问题的广泛研究的结果，本专利技术人发现通过使用如下详述的包含特定组分的组合物，可高效地将水溶性差的药理活性物质包封在脂质体中。本专利技术是基于上述发现完成的，并且广泛包括以下实施方案。项目1组合物，其包含具有磷脂酰胆碱基团的脂质、胆固醇化合物、具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和水溶性差的药理活性物质，其中所述具有磷脂酰胆碱基团的脂质、所述胆固醇化合物、所述具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和所述水溶性差的药理活性物质的摩尔比分别为3～8∶2～7∶0.1～3∶0.001～5。项目2根据项目1所述的组合物，其中所述具有磷脂酰胆碱基团的脂质是选自以下的至少一个成员：氢化大豆卵磷脂(HPSC)、卵黄磷脂(EPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)。项目3根据项目1或2所述的组合物，其中所述胆固醇化合物是选自以下的至少一个成员：胆固醇、胆固烷醇、7-脱氢胆固醇和植物固醇。项目4根据项目1至3中任一项所述的组合物，其中所述具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质是选自以下的至少一个成员：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)和二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)。项目5根据项目1至4中任一项所述的组合物，其中所述具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质、所述胆固醇化合物和所述具有磷脂酰胆碱基团的脂质中的任一种是被聚亚烷基二醇修饰的脂质。项目6根据项目1至5中任一项所述的组合物，其中所述水溶性差的药理活性物质是选自以下的至少一个成员：紫杉烷化合物、大环内酯化合物、长春花生物碱化合物、喹啉生物碱化合物和依托泊苷化合物。项目7根据项目6所述的组合物，其中所述紫杉烷化合物是选自以下的至少一个成员：紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、及其糖苷。项目8根据项目6所述的组合物，其中所述大环内酯化合物是选自以下的至少一个成员：巴佛洛霉素、刀豆霉素、阿奇霉素和克拉霉素。项目9根据项目1至8中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于形成脂质膜。项目10脂质膜，其包含具有磷脂酰胆碱基团的脂质、胆固醇化合物、具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和水溶性差的药理活性物质，其中所述具有磷脂酰胆碱基团的脂质、所述胆固醇化合物、所述具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和所述水溶性差的药理活性物质的摩尔比分别为3～8∶2～7∶0.1～3∶0.001～5。项目11用于生产包封水溶性差的药理活性物质的脂质体的方法，其包括在水性溶剂中使项目10所述的脂质膜与聚氧乙烯酯化合物接触的步骤。项目12根据项目11所述的方法，其中还包含低级醇作为水性溶剂。项目13根据项目11或12所述的方法，其中还包含缓冲液作为水性溶剂。项目14根据项目11至13项中任一项所述的方法，其还包括加载识别癌细胞之抗体的步骤。项目15脂质体制剂，其包含包封以下的脂质体：具有磷脂酰胆碱基团的脂质、胆固醇化合物、具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质、水溶性差的药理活性物质和聚氧乙烯酯化合物，其中所述具有磷脂酰胆碱基团的脂质、所述胆固醇化合物、所述具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和所述水溶性差的药理活性物质的摩尔比分别为3～8∶2～7∶0.1～3∶0.001～5。I.组合物组合物(I)涵盖根据以下项目(I-1)至(I-9)中描述的实施方案的专利技术。项目(I-1)组合物，其包含具有磷脂酰胆碱基团的脂质、胆固醇化合物、具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和水溶性差的药理活性物质，其中所述具有磷脂酰胆碱基团的脂质、所述胆固醇化合物、所述具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和所述水溶性差的药理活性物质的摩尔比分别为3～8∶2～7∶0.1～3∶0.001～5。项目(I-2)根据项目(I-1)所述的组合物，其中所述具有磷脂酰胆碱基团的脂质是选自以下的至少一个成员：氢化大豆卵磷脂(HPSC)、卵黄磷脂(EPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、二豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)。项目(I-3)根据项目(I-1)或(I-2)所述的组合物，其中所述胆固醇化合物是选自以下的至少一个成员：胆固醇、胆固烷醇、7-脱氢胆固醇和植物固醇。项目(I-4)根据项目(I-1)至(I-3)中任一项所述的组合物，其中所述具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质是选自以下的至少一个成员：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)和二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)。项目(I-5)根据项目(I-1)至(I-4)中任一项所述的组合物，其中所述具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质、所述胆固醇化合物和所述具有磷脂酰胆碱基团的脂质中的任一种被聚亚烷基二醇修饰。项目(I-6)根据项目(I-1)至(I-4)中任一项所述的组合物，其中所述水溶性差的药理活性物质是选自以下的至少一个成员：紫杉烷化合物、大环内酯化合物、长春花生物碱化合物、喹啉生物碱化合物和依托泊苷化合物。项目(I-7)根据项目(I-6)所述的组合物，其中所述紫杉烷化合物是选自以下的至少一个成员：紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、及其糖苷。项目(I-8)根据项目(I-6)所述的组合物，其中所述大环内酯化合物是选自以下的至少一个成员：巴佛洛霉素、刀豆霉素、阿奇霉素和克拉霉素。项目(I-9)根据项目(I-1)至(I-8)中任一项所述的组合物，其中所述组合物用于形成脂质膜。II.脂质膜脂质膜(II)涵盖根据在以下项目(II-1)中描述的实施方案的专利技术。项目(II-1)脂质膜，其包含具有磷脂酰胆碱基团的脂质、胆固醇化合物、具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和水溶性差的药理活性物质，其中所述具有磷脂酰胆碱基团的脂质、所述胆固醇化合物、所述具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和所述水溶性差的药理活性物质的摩尔比分别为3～8∶2～本文档来自技高网...

【技术保护点】
组合物，其包含具有磷脂酰胆碱基团的脂质、胆固醇化合物、具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和水溶性差的药理活性物质，其中所述具有磷脂酰胆碱基团的脂质、所述胆固醇化合物、所述具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和所述水溶性差的药理活性物质的摩尔比分别为3～8∶2～7∶0.1～3∶0.001～5。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.10.07 JP 2015-1992921.组合物，其包含具有磷脂酰胆碱基团的脂质、胆固醇化合物、具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和水溶性差的药理活性物质，其中所述具有磷脂酰胆碱基团的脂质、所述胆固醇化合物、所述具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质和所述水溶性差的药理活性物质的摩尔比分别为3～8∶2～7∶0.1～3∶0.001～5。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述具有磷脂酰胆碱基团的脂质是选自以下的至少一个成员：氢化大豆卵磷脂、卵黄磷脂、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱和二油酰磷脂酰胆碱。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述胆固醇化合物是选自以下的至少一个成员：胆固醇、胆固烷醇、7-脱氢胆固醇和植物固醇。4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质是选自以下的至少一个成员：二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺和二油酰磷脂酰乙醇胺。5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述具有磷脂酰乙醇胺基团的脂质、所述胆固醇化合物和所述具有磷脂酰胆碱基团的脂质中的任一种被聚亚烷基二醇修饰。6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述水溶性差的药理活性物质是选自以下的至少一个成员：紫杉烷化合物、大环内酯化合物、长春花生物碱化合物、喹啉生物碱化合物和依托泊苷化合物。7.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：滨田博喜，妹尾昌治，笠井智成，重广司，原浩司，伊藤哲也，藤原一郎，
申请(专利权)人：盐水港精糖株式会社，滨田博喜，清水芳雄，国立大学法人冈山大学，
类型：发明
国别省市：日本,JP