碳硅烷树枝状体及用于药物递送系统的使用该树枝状体获得的可聚集载体技术方案

本发明专利技术的目的在于提供：一种药物递送系统用可聚集载体材料和由该材料形成的胶束。所述药物递送系统用可聚集载体材料基于硫醇与卤代烷基的反应性通过将含噻咯的碳硅烷树枝状体与标记蛋白(例如绿色荧光蛋白)在水性溶剂中或者在包含水性溶剂和有机溶剂的混合溶剂中混合而形成。所述可聚集载体材料能够导入具有各种分子量的任何化合物和生物聚合物。

Carbon silane dendrimers and clustered carriers obtained with this dendrimer for use in drug delivery systems

The object of the present invention is to provide a clustered carrier material for a drug delivery system and a micelle formed from the material. The drug delivery system for gathering carrier materials of reactive thiol and alkyl halides by silole containing carbosilane dendrimers and marker protein based (e.g. green fluorescent protein) in the aqueous solvent or mixed solvent containing aqueous solvent and organic solvent in mixed form. The aggregated carrier material is capable of introducing any compound and biopolymer having various molecular weights.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】碳硅烷树枝状体及用于药物递送系统的使用该树枝状体获得的可聚集载体
本专利技术涉及可用于药物递送系统的碳硅烷树枝状体，和药物递送系统用可聚集载体。
技术介绍
如今，已经开发了各种疾病治疗药物，特别是诸如抗体、肽适体和核酸等生物聚合物作为下一代药物已经引起关注。在诸如制造工序中的品质控制、药物制品的储存和施用方法等各点上，生物聚合物应该与包含低分子量化合物作为活性成分的常规药物进行不同地处理。通常，取决于待治疗的疾病和药物的性质，当施用药物制品时，待递送至靶位点的活性成分的量影响响应率。具体而言，已知当施用包含生物聚合物作为活性成分的药物时，施用时抗体根据剂型而产生的问题降低了所施用药物的功效和治疗效果。因此，已经积极开发各种药物递送系统(drugdeliverysystems，DDS：药物递送系统)，作为将药物制品适当递送到靶部位的方法。作为用于DDS的载体，例如，提及例如脂质体和塑料珠等。作为使用这样的用于DDS的载体的药物制品，例如，报道了由脂质体组成的那些，所述脂质体结合有与在靶部位中的定位分子特异性结合的配体(参见专利文献1和2)；脂质体或合成聚合物珠，其上暴露有N-乙酰基葡糖胺或其他糖(参见专利文献3和4)，以及结合有抗体的胶束(参见专利文献5)等。另外，开发了具有胶束结构的利用树枝状体的载体(参见专利文献6、7和8)。术语“树枝状体”是一个通用词，表示树枝状聚合物化合物具有规则的分支结构，其起源是希腊术语“树枝”(树)。数种树枝状体分子组装成球形形式，在其内部具有纳米尺度的空间。于是，由于引入分子以在该空间中显示各种官能团，所以具有较高的设计灵活性。因此，目前在纳米
积极开发各种新型的树枝状体。树枝状体可用作用于DDS的载体或在生物系统中响应外部刺激的分子传感器。迄今为止，为了预防和/或治疗由病毒或细菌感染引起的疾病，例如，已经开发了利用树枝状体的载体(参见专利文献9)另一方面，已知具有噻咯基的树枝状体显示通常产生荧光发射的AIE(聚集诱导发射)。此处，术语“AIE”定义为相互聚集的发光化合物在被一定波长的光照射之后产生高效发光的现象(参见非专利文献1)。然而，不知道在化合物与荧光蛋白结合后产生类似的发光。现有技术文献[专利文献][专利文献1]WO2005/011632[专利文献2]WO2005/011633[专利文献3]JP2007-1923A[专利文献4]JP2009-46414A[专利文献5]JP2014-73975A[专利文献6]JP2001-206885A[专利文献7]JP2005-120068A[专利文献8]JP2007-238860A[专利文献9]JP562988B[非专利文献][非专利文献1]ChemCommun(Camb).2009年8月7日；(29):4332-53.doi：10.1039/b904665h.Epub2009年5月13日
技术实现思路
专利技术要解决的问题如上所述，用于DDS的载体的研究正在踊跃地进行中；然而，几乎不可能有效地转运生物聚合物而不损害其性质。具体而言，施用途径中口服施用至生物体，作为活性成分的生物聚合物既不会递送至肠道也不被肠道吸收，除非能防止载体被胃酸(强酸)分解。另外，静脉内施用(静脉内注射)可以将药物以高浓度推注到血流中。然而，难以将所施用的药物以有效浓度递送至靶部位，这是因为：血液中的药物迅速分解或排泄至尿中从而降低其血液浓度；其积累在肝中；或者其停留在血液流动中而没有靶向。递送至除靶部位之外的其它部位的药物量的增加可能导致严重的副作用。或者，频繁施用少量药物对于患者和保健专业人员都是负担。例如，在前者中，左旋多巴(用于帕金森病的药物制品)提供的响应速率低，因为其通过血脑屏障的通过量太低而不能产生影响。另一方面，左旋多巴的施用量增加导致严重的副作用，这实际上发生过，这是因为靶向部位是脑的左旋多巴被位于其它位置的酶分解。结果，使得难以继续进一步的治疗。此外，作为除了引入较高分子量的药物(生物聚合物)的性质之外的性质，此类载体需要与所施用的生物体的相互作用最小(生物相容性)。另外，要求其具有另一性质，即在递送至靶部位的同时保持稳定的结构，从而保存所引入的分子(活性成分)，然后将其从载体中迅速地释放。对于具有此类性质和特性的载体存在强烈的社会需求，因为所述载体迄今为止尚未实现。最近，开展了用于DDS的利用诸如天然纳米颗粒等外泌体或细胞(例如红细胞)的靶向性质和生物相容性的研究。然而，封装技术尚未完成，因此尚未实际应用。已知在包括有机溶剂和水性溶剂的混合溶剂的条件下，树枝状体形成其内具有由疏水性部分组成的结构的胶束和其内具有由亲水性部分组成的结构的反胶束。如上所述，在过去，已经研究了是否实际使用由在其侧链末端携带亲水性基团的碳硅烷树枝状体组成的胶束；其中提及的亲水性基团例如有糖、氨基酸、亲水性分子，并且它们保持在胶束外表面上。为了形成胶束，树枝状体分子基本上包括内部亲水性基团。然而，不可能在体内观察携带亲水性基团的树枝状体是否被递送至所靶向的组织。原因是AIE胶束虽然发光，但依赖于环境，光很弱。另一方面，认为用蛋白质置换保持在分子上的亲水性基团是非常困难的，因为它们的分子量极其不同，并且根据溶剂的条件(例如其pH和其盐浓度等)，蛋白质容易变性。因此，对于作为用于确认递送至靶向组织或在所述部位从药物中释放的量并估计其量的工具的复合分子，存在强烈的社会需求。所述复合分子应该由携带具有强荧光发射的生物聚合物(例如荧光蛋白)的碳硅烷树枝状体组成，该生物聚合物具有生物靶向能力或生物相容性，并且其应该具备靶向组织、在所述部位从药物释放以及通过利用两种荧光分子之间的相互作用评估其量的能力。解决问题的手段本专利技术的专利技术人首次发现：在水性溶剂或由水性溶剂和有机溶剂组成的混合溶剂中，通过利用硫醇和卤代烷基之间的反应，混合含有噻咯的碳硅烷树枝状体和用于标记的蛋白质(例如绿色荧光蛋白)产生可聚集分子，并且可聚集分子形成其中蛋白质在可聚集分子外侧的胶束。此处，水性溶剂含有溶质，例如盐水和磷酸盐缓冲盐水等。此外，本专利技术的专利技术人进一步发现，携带在树枝状体上的蛋白质诱导胶束形成。此外，他们发现，混合蛋白质、碳硅烷树枝状体和模型药物产生内包模型药物的胶束。作为模型药物的实例，例如提及色素和抗体等。另外，本专利技术的专利技术人还发现：携带荧光蛋白的含有噻咯的树枝状体在盐水中发光；并且发射现象由荧光共振能量转移FRET引起。此外，他们还发现由携带荧光蛋白的含有噻咯的碳硅烷树枝状体所形成的胶束具有约50nm～500nm的内径尺寸；并且具有所述内径尺寸的胶束可以包括各种药物。本专利技术在如上所述的情况下完成，其目的是提供一种能够引入具有各种分子量的化合物和生物聚合物的碳硅烷树枝状体，使用该碳硅烷树枝状体的用于DDS的药物，以及其制造方法。本专利技术包括以下方面。本专利技术的一个方面是药物递送系统用可聚集材料，其包含以下式(I)所示的可聚集材料：[化学式1](R1)1E1[((-R5-E2)(R2)m)k(-R3-S-R4-Y)3-m]4-l(I)此处，E1是碳、硅和锗中的任一种，并且它们可以彼此相同或不同。E2是硅或锗，并且可以彼此相同或不同。R1是可以含有杂原子的相同或不同的烃基，并且在某些情况本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物递送系统用可聚集载体材料，其包含式(I)中所示的可聚集分子：[化学式1](R

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.28 JP 2014-2422181.一种药物递送系统用可聚集载体材料，其包含式(I)中所示的可聚集分子：[化学式1](R1)1E1[((-R5-E2)(R2)m)k(-R3-S-R4-Y)3-m]4-1(I)其中E1是碳、硅和锗中的任一种，并且可以彼此相同或不同；E2是硅或锗，并且可以彼此相同或不同；R1是可以含有杂原子的相同或不同的烃基，并且在某些情况下可以形成含有E1的环；R2表示相同或不同的烃基，或可以含有环的烃链；R3、R4和R5表示相同或不同的烃链，所述烃链可以含有氧、氮、羰基、醚基或酰胺基；Y表示卤素基团；l为的整数；m为的整数；k为0或1，并且当式(I)中k为0时，3-m为1。2.如权利要求1所述的药物递送系统用可聚集载体材料，其中，所述E1和E2都是硅，所述k是1，所述l是2，并且所述m是0。3.如权利要求1或2所述的药物递送系统用可聚集载体材料，其中，所述R1是式(II)中所示的噻咯基，所述R1含有所述E1以形成环，其中X是硅，R是苯基，并且n是4，[化学式2]4.如权利要求3所述的药物递送系统用可聚集载体材料，其中，在所述式(II)中所述X是Si，并且所述Rn是4个苯基。5.如权利要求1所述的药物递送系统用可聚集载体材料，其中，在所述式(I)中所述((-R5-E2)(R2)m)k是-(CH2)3-Si-，并且所述((-R3-S-R4-Y)3-m是(-(CH2)3-Y)3。6.如权利要求1～5中任一项所述的药物递送系统用可聚集载体材料，其中，所述式(I)中所示的所述可聚集分子是式(III)中所示的可聚集分子，7.如权利要求1所述的药物递送系统用可聚集...

【专利技术属性】
技术研发人员：铃木美穗，幡野健，吉田彰次郎，山下靖弘，
申请(专利权)人：石匠株式会社，国立大学法人埼玉大学，
类型：发明
国别省市：日本,JP