使用碳硅烷树状高分子的药物递送系统用靶向型壳技术方案

本发明专利技术涉及药物递送系统用靶向型壳。本发明专利技术的目的在于提供一种药物递送系统用靶向型壳，其利用硫醇与卤代烷的反应性，包含含噻咯的碳硅烷树状高分子和含有靶向识别部位的标记蛋白(例如绿色荧光蛋白)，能够包封生物高分子或其他分子，能够将上述生物高分子等选择性地递送到靶细胞中。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用碳硅烷树状高分子的药物递送系统用靶向型壳
本专利技术涉及能够用于药物递送系统的使用碳硅烷树状高分子的药物递送系统用靶向型壳。
技术介绍
目前，抗体、肽适体、核酸等生物高分子作为下一代药品受到关注。这样的生物高分子在制造工序中的品质管理、制剂的保存、以及给药方法和其他方面与以往的以低分子化合物为有效成分的药品大不相同。通常，在对药物制剂进行给药时，虽然还取决于需要治疗的疾病和药剂的性质，但能够将多少量的有效成分递送到靶部位这一点会对有效率产生影响。例如，已知在以作为生物高分子的蛋白质或抗体作为有效成分的情况下，根据给药时的剂型，会生成针对它们的抗体，有效性降低，由此产生有效率(治疗效果)也下降的问题。因此，作为将这种药物制剂适当地递送到靶部位的手段，正在积极地开发各种药物递送系统(DDS：药物递送系统)。作为用于DDS的载体，例如可以举出脂质体、胶束、合成树脂颗粒等。另外，作为使用了这种载体的制剂，例如报道了：使与定位在靶部位的分子特异性结合的配体与脂质体等结合而成的制剂(参见专利文献1和2)；使N-乙酰基葡糖胺或其他糖露出到脂质体或合成树脂颗粒等的表面而成的制剂(参见专利文献3和4)；以及使抗体结合到胶束而成的制剂(参见专利文献5)；等等。另外，关于利用了形成胶束结构的树状高分子的载体，也正在进行开发(参见专利文献6、7和8)。树状高分子是以希腊语中的“dendra”(树木)为词源的、规则地分支的树状高分子化合物的统称。几分子树状高分子缔合时会形成球状，在其内部形成纳米级的空间。因此，能够将分子以在该空间中出现各种官能团的方式并入，并且还能够将缔合度提高到几十～几百，设计的自由度高。因此，目前在纳米
中正在积极地进行各种新型树状高分子的开发。迄今为止，为了预防和/或治疗由病毒或细菌感染引起的疾病，已进行了利用树状高分子的DDS载体的开发(参见专利文献9)。另一方面，已知具有AIE(聚集诱导发光；非发光性化合物相互聚集，通过照射特定波长的光而引起高效发光的现象)效应的含噻咯基的树状高分子(以下在本说明书中称为“碳硅烷树状高分子”)通常在形成胶束时等价于形成聚集体，并进行荧光发光(参见非专利文献1)。现有技术文献专利文献专利文献1：WO2005/011632专利文献2：WO2005/011633专利文献3：日本特开2007-1923专利文献4：日本特开2009-46413专利文献5：日本特开2014-73975专利文献6：日本特开2001-206885专利文献7：日本特开2005-120068专利文献8：日本特开2007-238860专利文献9：日本专利第5629888号非专利文献非专利文献1：ChemCommun(Camb).2009年8月7日；(29)：4332-53.doi：10.1039/b904665h.Epub2009年5月13日
技术实现思路
专利技术所要解决的课题如上所述，虽然正在积极地进行DDS用的载体的研究，但将以生物高分子为有效成分的药剂在不损害其特性的情况下高效地递送到靶部位是非常困难的。在口服给药的情况下，除非可防止载体被胃酸这种强酸所分解，否则作为有效成分的生物高分子就无法到达肠道，也不会被吸收。另外，在静脉给药(静脉注射、下文中有时统称为“静注”)的情况下，虽然能够将高浓度的药剂暂时给药至血流中，但还存在上述胃酸分解之外的问题，出于下述理由，难以以有效浓度递送到靶部位。即，血中的药剂浓度由于排出到尿中、在肝脏中代谢、在各种组织中蓄积等原因，随着时间推移而迅速降低；并且，有时没有靶向性而停留于血中。另外，有时还会产生增加递送到靶部位的药剂量的严重的副作用。例如，作为帕金森病治疗药的左旋多巴由于血脑屏障的通过量非常少，因此有效率无法提高。并且，若增加左旋多巴的给药量，由于在作为靶部位的脑以外也存在左旋多巴的分解酶，因此会出现严重的副作用，实际上发生了无法继续治疗的情况。另一方面，一天中多次给药少量药剂会引起对患者和医疗人员的负担增大的问题。生物高分子用的载体除了能够将分子量大的有效成分摄入其内部的特性外，还需要其自身与生物体的相容性高。这是因为，若生物相容性低，则会在生物体侧发生各种反应，载体的给药本身会对生物体产生不良影响。此外，还需要在被递送到靶部位之前保持稳定的结构，在被递送到靶部位时能够迅速地释放出作为有效成分的生物高分子。如上所述，要求生物高分子用的载体满足各种条件。但是，迄今为止具有这种特性、性质的载体尚未实用化，对于具有这种特性、性质的载体具有强烈的社会需求。最近，正在积极研究将外泌体等天然纳米颗粒和细胞(例如红细胞)所具有的靶向性和生物相容性用于DDS，但药剂的封装技术尚未完成，尚未达到实用化。因此，对于包封可成为有效成分的生物高分子、能够递送到靶组织、递送后在该组织中能够适当地释放出包封的生物高分子的生物相容性高的载体，具有强烈的社会需求。用于解决课题的手段本专利技术人首次发现，利用硫醇与卤代烷的反应性，将含噻咯的碳硅烷树状高分子与标记蛋白(例如绿色荧光蛋白)在水性溶剂中、或者上述水性溶剂与有机溶剂的混合溶剂中进行混合，结果可形成作为上述树状高分子与蛋白质的复合体的聚集性分子。此处，上述水性溶剂包含生理盐水、磷酸缓冲生理盐水或其他溶质。另外，本专利技术的专利技术人进一步发现，若使上述的蛋白质负载于树状高分子上，则可诱导上述聚集性分子中的蛋白质朝向外侧的状态的脂质体(下文中有时称为“囊泡(vesicle)”)或胶束形成。此外还发现，在水性溶剂中将上述蛋白质、上述碳硅烷树状高分子和模型药剂进行混合，结果可形成包封有上述模型药剂的胶束。作为这种模型药剂，例如可以举出色素、凝集素、抗体等。除此以外，本专利技术的专利技术人还发现，负载有荧光蛋白的含噻咯的树状高分子在生理盐水中发光，并且，该发光现象是由于噻咯与荧光蛋白之间的共振能量转移(FRET)引起的。此外还发现，由负载有荧光蛋白的含噻咯的碳硅烷树状高分子形成的胶束的内径约为50nm～500nm左右，并且，具有这种内径的胶束能够在其内部包封包含生物高分子的各种药剂。另外，已知生物体通过内吞作用将上述胶束摄入细胞内而发生将其破坏。本专利技术的专利技术人发现，通过引入靶组织结合序列，能够对靶组织进行特异性递送。本专利技术是在上述状况下完成的，其目的在于提供一种能够摄入各种分子量的化合物或生物高分子、在生物体内稳定性高、并且能够向靶组织递送有效成分的药物递送系统用靶向型壳。本专利技术包括下述方式。在本专利技术的一个实施方式中，本专利技术涉及一种药物递送系统用靶向型壳，其具有由下述式(I)所示的聚集性分子构成的药物递送系统用聚集性载体材料和靶向序列提呈部，能够包封选自由分子量为20万以下的蛋白质、核酸、疏水性分子组成的组中的任一种分子。[化1]优选上述壳是上述药物递送系统用聚集性载体材料在水性溶剂中聚集而形成的，具有50nm～500nm的直径。这是因为，特别是在抗癌剂的药物递送中，成为对于癌细胞周边的新生血管的高渗透长滞留效应而言最佳的尺寸。另外，优选上述靶向序列提呈部由具有用于进行向靶组织的递送的靶向识别部位的蛋白质或肽构成。并且，优选上述肽与在上述靶组织中表达的选自由表面抗原、受体、门、转运蛋白和通道组成的组中的任一种靶蛋白特异性地结合，促进上述靶蛋白与上本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物递送系统用靶向型壳，其具有由下述式(I)所示的聚集性分子构成的药物递送系统用聚集性载体材料和靶向序列提呈部，能够包封选自由分子量为20万以下的蛋白质、核酸、疏水性分子组成的组中的任一种分子，[化1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.30 JP PCT/JP2015/083622;2016.05.27 JP 20161.一种药物递送系统用靶向型壳，其具有由下述式(I)所示的聚集性分子构成的药物递送系统用聚集性载体材料和靶向序列提呈部，能够包封选自由分子量为20万以下的蛋白质、核酸、疏水性分子组成的组中的任一种分子，[化1]2.如权利要求1所述的药物递送系统用靶向型壳，其中，该药物递送系统用靶向型壳是所述药物递送系统用聚集性载体材料在水性溶剂中聚集而形成的，具有50nm～500nm的直径。3.如权利要求1或2所述的药物递送系统用靶向型壳，其特征在于，所述靶向序列提呈部由具有用于进行向靶组织的递送的靶向识别部位的蛋白质或肽构成。4.如权利要求3所述的药物递送系统用靶向型壳，其特征在于，所述肽与在所述靶组织中表达的选自由表面抗原、受体、门、转运蛋白和通道组成的组中的任一种靶蛋白特异性地结合，促进所述靶蛋白与所述肽的结合体向细胞内的内吞作用。5.如权利要求3所述的药物递送系统用靶向型壳，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：铃木美穗，幡野健，吉田彰次郎，山下靖弘，
申请(专利权)人：石匠株式会社，国立大学法人埼玉大学，
类型：发明
国别省市：日本,JP