一种使用免疫调节治疗癌症的新颖方法技术

本发明专利技术公开了一种通过施用选择性地抑制包括成纤维细胞活化蛋白和二肽基肽酶8/9的二肽基肽酶的治疗剂与免疫检查点抑制剂的组合来治疗、预防或改善肿瘤生长的方法。所述方法具体地公开了塔拉司他与免疫检查点抑制剂的组合的用途、其药物组合物以及制备这种组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种使用免疫调节治疗癌症的新颖方法
本专利技术属于免疫-肿瘤学领域。更具体地涉及使用选择性地抑制二肽基肽酶(例如，成纤维细胞活化蛋白(FAP)或二肽基肽酶8/9(DPP8/9)))的治疗剂(包括小分子、抗体、纳米抗体、工程化肽、工程化受体、自体免疫增强方法或siRNA)与免疫检查点抑制剂的组合(所述组合产生免疫调节)通过免疫调节治疗癌症或肿瘤。优选的选择性二肽基肽酶抑制剂是小分子，例如塔拉司他(Talabostat)。相关申请的交叉引用本申请出于所有目的包括分别于2015年7月16日和2015年8月13日提交的美国临时申请序列号62/193,348和62/204,495的全部内容。以电子方式提交的文本文件的描述随此以电子方式提交的文本文件的内容以引用的方式整体并入本文：序列表的计算机可读格式拷贝(文件名称：BIOX_008_02WO_SeqList，记录日期：2016年7月13日；文件大小：6千字节)。专利技术背景癌症是从轻微肿瘤前期变化开始的多步骤过程，所述过程可能进展为瘤形成，所述瘤形成是可能发展不断增加的侵袭、生长、转移和异质性能力的肿瘤性病变。用于治疗癌症的目前疗法涉及外科手术、激素疗法、放射疗法、化学疗法和免疫疗法。随着对免疫系统的理解提高，用于治疗癌症的免疫疗法也在不断发展。具体地说，对癌细胞破坏抗肿瘤免疫应答的能力的认识已为开发新颖的免疫疗法提供了理论基础，所述新颖的免疫疗法靶向负责逃避免疫系统的检测和破坏的肿瘤细胞的免疫检查点。此类免疫逃逸机制由肿瘤细胞或肿瘤微环境直接介导。已知肿瘤细胞表达膜蛋白、分泌的产物、酶、抗炎细胞因子和趋化因子以在其基因组中产生有助于免疫逃避和免疫抑制的变化。同时，肿瘤微环境也起着关键作用。免疫检查点分子如PD-1、PD-L1、CTLA-4是细胞表面信号传导受体，在调节肿瘤微环境中的T细胞应答中起重要作用。已显示肿瘤细胞通过上调其表达和活性来利用这些检查点获取益处。因此，已开发了可释放免疫系统的癌症破坏性质的免疫检查点抑制剂。最近的发现已经鉴定了免疫检查点或靶标如PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、CCR4、OX40、OX40L、IDO和A2AR作为负责免疫逃避的蛋白质，从而充当免疫系统的刹车(brake)。包括针对CTLA-4、PD-1受体或其配体PD-L1的抗体的特异性免疫检查点抑制剂已在一系列癌症的临床中产生了令人印象深刻的结果，从而导致FDA批准(伊匹单抗；CTLA-4拮抗剂)、(纳武单抗(Nivolumab)；PD-1拮抗剂)和(派姆单抗(Pembrolizumab)；PD-1拮抗剂)用于多种肿瘤适应症中，以及在更多肿瘤适应症中正在进行的注册试验。由于免疫检查点抑制剂可在许多或大多数肿瘤类型中表现出活性，所以据估计到2020年，这种类型的疗法的市场可增长至1000亿美元以上。不幸的是，检查点抑制剂遭受一些局限性。只有少数用检查点抑制剂治疗的患者表现出稳健的抗肿瘤应答，并且大部分应答是部分且暂时的。许多患者最初有应答，但是然后由于抗性途径的出现而复发，所述抗性途径的出现可由于许多原因而发生，所述原因主要有肿瘤细胞产生，所述肿瘤细胞形成非免疫容许微环境以克服免疫检查点抑制剂的作用；所谓的“非发炎”肿瘤或者T细胞尚未被募集至肿瘤部位，或者因为即使存在，它们也不被活化。在这些情况下，仅仅释放刹车不足以实现免疫系统的完全抗肿瘤潜力。此外，癌症免疫周期包括若干步骤，并且当前假设是，在此周期的不同阶段起作用的各种抑制剂的组合将允许优化免疫-肿瘤学疗法并且改善对更广泛群体的功效并降低抗性。这一假设已通过两种检查点抑制剂伊匹单抗和纳武单抗的组合的最近批准得到了首次验证，所述两种检查点抑制剂在癌症免疫周期中作用于各种部位、将黑色素瘤患者的应答率从在相应单一疗法情况下观察到的11％和32％增加至在所述组合情况下的60％。不幸的是，这种组合具有高毒性的主要缺点，因为许多患者经历与过度免疫应答相关的异常毒性，从而导致肺炎、肝炎、结肠炎和其他免疫相关病症。目前还不知道这种组合是否将提高除黑色素瘤以外的其他肿瘤的应答率。因此，致癌作用的当前研究致力于鉴定充当免疫调节剂的治疗剂的用途，所述治疗剂影响肿瘤或肿瘤微环境。赋予与基因组学、蛋白质组学和生物信息学有关的细节的各种数据库已被用于鉴定应被协同靶向以获得更好的治疗应答的单独靶标。本专利技术的专利技术人利用靶标二肽基肽酶(DPP)，所述二肽基肽酶具体地包括FAP和DPP8/9，它们是与免疫逃避相关的二肽基肽酶。分析表明存在若干方法来靶向具体地包括FAP和DPP8/9的二肽基肽酶(DPP)。各种方法包括小分子、抗体、工程化肽、工程化受体、自体免疫增强方法或siRNA，优选的是小分子方法，即小分子抑制剂如塔拉司他。这种临床验证的免疫调节小分子在免疫逃避中起重要作用，并调控先天和/或获得性免疫两者。塔拉司他(还被称为PT-100(Val-boroPro；L-缬氨酰基-L-硼脯氨酸(boroproline)))最初是由PointTherapeutics在2000至2007年期间开发的。它是二肽基肽酶如FAP以及DPP8和DPP9的口服可用的合成选择性抑制剂。塔拉司他分子的立体异构体在美国专利号6,825,169中公开，而其口服制剂如片剂、胶囊、锭剂公开于美国专利号7,265,118中。转让给PointTherapeutics,Inc.的美国专利号6,949,514公开了一种通过施用塔拉司他治疗异常哺乳动物细胞增殖的方法。转让给PointTherapeutics,Inc.的PCT申请号2007058957公开了塔拉司他与至少一种细胞因子如IL-2、干扰素、G-CSF或GM-CSF的组合。这些细胞因子不是免疫检查点抑制剂，虽然所述细胞因子刺激免疫系统、但不能除去刹车，因此本专利技术与此公开完全不同。转让给PointTherapeutics,Inc.的美国专利号6,890,904公开了塔拉司他与至少一种抗癌药物的组合。然而，塔拉司他单独或与细胞因子或化学治疗剂组合的这些疗法对于癌症的治疗以及胰腺癌和肺癌的临床试验是无效的。塔拉司他不能满足主要和次要终点。转让给PointTherapeutics,Inc.的PCT申请号2007059099公开了塔拉司他与培美曲塞或厄洛替尼或多西他赛的组合。其进一步公开了组合疗法进一步包括施用癌症抗原如B7-H1。然而，WO’099未提供塔拉司他与免疫检查点抑制剂的组合的任何公开内容。转让给TrusteesofTuftsCollege的欧洲专利号2,782,994公开了ARI-4175化合物或其他单独或与免疫疗法组合抑制哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶以用于治疗癌症的化合物，其中化合物不是val-boro-pro。因此，EP’994集中于使用化合物ARI-4175来治疗癌症，其中塔拉司他被放弃保护。然而，本专利技术集中于使用塔拉司他与免疫检查点抑制剂的组合。塔拉司他显示各种不良事件，并且最常见的不良事件是水肿/周围肿胀、低血压、血容量过低和头晕。这些不良事件以及临床试验中的主要和次要结局不足可能导致塔拉司他分子停药。在此方面的新颖发现包括选择性二肽基肽酶(DPP)抑制剂与由若干元素组成的免疫检本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种增强受试者的免疫应答的方法，所述方法包括施用有效量的治疗剂与免疫检查点抑制剂的组合来增强所述受试者的所述免疫应答，所述治疗剂通过抑制二肽基肽酶的活性而作用于肿瘤、肿瘤的微环境中的细胞、免疫细胞或分泌的产物，其中已针对肿瘤对所述受试者进行了诊断。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.16 US 62/193,348;2015.08.13 US 62/204,4951.一种增强受试者的免疫应答的方法，所述方法包括施用有效量的治疗剂与免疫检查点抑制剂的组合来增强所述受试者的所述免疫应答，所述治疗剂通过抑制二肽基肽酶的活性而作用于肿瘤、肿瘤的微环境中的细胞、免疫细胞或分泌的产物，其中已针对肿瘤对所述受试者进行了诊断。2.根据权利要求1所述的方法，其中治疗剂是选自包括以下各项的组：小分子、抗体、纳米抗体、工程化肽、工程化蛋白质、疫苗、siRNA疗法或自体免疫增强疗法，优选为小分子。3.根据权利要求1和2所述的方法，其中所述治疗剂包含选择性二肽基肽酶抑制剂，所述选择性二肽基肽酶抑制剂包括成纤维细胞活化蛋白和/或二肽基肽酶8/9的抑制。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述小分子是塔拉司他，优选是甲磺酸塔拉司他。5.一种治疗包括肿瘤的增生性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用协同治疗有效量的选择性二肽基肽酶抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合。6.一种选择性地抑制包括成纤维细胞活化蛋白或二肽基肽酶8/9的二肽基肽酶的活性的治疗剂与免疫检查点抑制剂的组合的用途，其用于制造用于治疗肿瘤的药物组合物。7.一种治疗包括肿瘤的增生性疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用协同治疗有效量的塔拉司他与免疫检查点抑制剂的组合。8.一种选择性二肽基肽酶抑制剂，其用于治疗通过刺激免疫应答而改善的肿瘤，其中在所述治疗中共同施用免疫检查点抑制剂。9.一种用于治疗肿瘤的组合疗法，所述组合包括：(i)有效量的选择性二肽基肽酶抑制剂以及(ii)有效量的免疫检查点抑制剂。10.一种用于治疗肿瘤的组合疗法，所述组合包括：(i)有效量的塔拉司他以及(ii)有效量的免疫检查点抑制剂。11.一种治疗肿瘤的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用(i)有效量的选择性二肽基肽酶抑制剂以及(ii)有效量的免疫检查点抑制剂以提供组合疗法，所述组合疗法与各自单独施用的所述选择性二肽基肽酶抑制剂和所述免疫检查点抑制剂的作用相比，具有增强的治疗作用。12.根据权利要求1和5至11所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂是选自包括以下各项的组：PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂、PD-L2拮抗剂、CTLA4拮抗剂。13.根据权利要求5、6、8、9以及11所述的方法，其中选择性二肽基肽酶抑制剂是选自包括以下各项的组：小分子、抗体、纳米抗体、工程化肽、工程化蛋白质、疫苗、siRNA疗法或自体免疫增强疗法，优选为小分子。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述小分子是塔拉司他。15.根据权利要求1和5至11所述的方法，其中所述肿瘤/癌症是实体肿瘤或血红素恶性肿瘤。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述肿瘤/癌症是选自包括以下各项的组：胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤、胃癌、星形胶质细胞瘤、神经外胚层肿瘤、头颈癌、三阴性乳腺癌、胃食管癌、非小细胞肺癌等。17.根据权利要求12所述的方法，其中PD-1拮抗剂是选自包括以下各项的组：ANA011、BGB-A317、KD033、派姆单抗、MCLA-134、mDX400、MEDI0680、muDX400、纳武单抗、PDR001、PF-06801591、匹地利珠单抗、REGN-2810、SHR1210、STI-A1110、TSR-042、ANB011、244C8、388D4以及XCE853，并且优选的PD-1拮抗剂是派姆单抗、纳武单抗或匹地利珠单抗。18.根据权利要求12所述的方法，其中PD-L1拮抗剂是选自包括以下各项的组：阿维鲁单抗、BMS-936559、CA-170、德瓦鲁单抗、MCLA-145、SP142、STI-A1011、STI-A1012、STI-A1010、STI-A1014、A110、KY1003以及阿特珠单抗，并且优选的PD-L1拮抗剂是德瓦鲁单抗或阿特珠单抗。19.根据权利要求12所述的方法，其中PD-L2拮抗剂是选自AMP-224和rHIgM12B7。20.根据权利要求12所述的方法，其中CTLA4拮抗剂是选自包括以下各项的组：KAHR-102、AGEN1884、ABR002、KN044、曲美木单抗以及伊匹单抗，并且优选的CTLA4拮抗剂是曲美木单抗和伊匹单抗。21.一种药物组合物，所述药物组合物包含：(i)有效量的选择性二肽基肽酶抑制剂；(ii)有效量的免疫检查点抑制剂以及(iii)一种或多种药学上可接受的载体或佐剂其中向患有肿瘤的受试者施用所述组合物治疗、预防或延迟所述受试者的肿瘤生长或转移。22.一种药物组合物，其包含：(i)有效量的选择性二肽基肽酶抑制剂；(ii)有效量的免疫检查点抑制剂；(iii)有效量的任选抗肿瘤剂以及(iv)一种或多种药学上可接受的载体或佐剂其中向患有肿瘤的受试者施用所述组合物治疗、预防或延迟所述受试者的肿瘤生长或转移。23.一种与免疫检查点抑制剂组合用于治疗肿瘤的药物组合物，其中所述药物组合物包含塔拉司他以及药学上可接受的载体或佐剂。24.根据权利要求21和22所述的药物组合物，其中选择性二肽基肽酶抑制剂是选自包括以下各项的组：小分子、抗体、纳米抗体、工程化肽、工程化蛋白质、疫苗、siRNA疗法或自体免疫增强疗法，优选为小分子。...

【专利技术属性】
技术研发人员：VD梅塔，L拉斯泰利，AK萨普拉，
申请(专利权)人：比奥克斯塞尔医疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US