一种氘代恩替卡韦的制备方法技术

一种氘代恩替卡韦的制备方法，包括如下步骤：将市售恩替卡韦、氘代试剂和碱性试剂混合，‑40℃～150℃搅拌反应1～72小时，反应结束后，结晶，过滤，依次水洗、氘代试剂洗，除去溶剂，减压干燥，得到氘代恩替卡韦粗品，将氘代恩替卡韦粗品精制，得如下式所示氘代恩替卡韦，

【技术实现步骤摘要】
一种氘代恩替卡韦的制备方法
本专利技术属于制药领域，具体涉及一种氘代恩替卡韦的制备方法。
技术介绍
乙型肝炎是世界上高发病率和高死亡率的疾病之一，由乙肝病毒(HBV)感染引起。据估计，全世界有3.5亿乙肝病毒携带者，每年约有100-200万人死于乙肝。而且，临床80％以上的原发性肝癌是由HBV引起的，在致癌物排名中仅次于烟草，居第二位。在中国，慢性乙型肝炎病毒的携带率高达9.7％。肝癌已经成为中国的第二大癌症，每年有约50万人死于由乙型肝炎引起的原发性肝细胞肝癌(HCC)，以及晚期肝硬化。恩替卡韦一水合物为抗乙肝病毒药物，由美国BristolMyersSquibb公司研发，2005年首次在美国上市，临床用于治疗成年患者的病毒复制活跃，以及血清转氨酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性乙肝。本品为2’-脱氧鸟嘌呤碳环类似物，可通过抑制乙肝病毒DNA聚合酶而抑制病毒DNA复制过程中的启动和延长步骤。它的分子式：C12H15N5O3·H2O，分子量277.3，通常含有一个结晶水，其化学名称为：2-氨基-9-[(1S,3R,4S)4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物.英文名称：2-Amino-1，9-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-onemonohydrate,别名：Entecavirhydrate结构式如下：。美国专利US5206244，US20040192912，US20050272932公开了该合物的临床用途和制备方法，国际专利WO9809964和WO2004052310也公开了该化合物的制备方法。合成该化合物一般以环戊二烯钠为起始原料，先用苯基二甲基氯硅烷在-78℃进行硅烷化保护，再进行酰化，脱氯，水解，拆分，环氧化，得环氧化物，再与2-氨基-6-苄氧基嘌呤进行缩合，然后进行烯化，最后经碱性过氧化氢氧化，精制得产品。氘是氢的一种非放射性同位素，符号为D。在自然界中氘的同位素丰度约为0.016％。氘标记化合物是稳定同位素标记化合物，它是将化合物中的氢原子或部分氢原子用氘原子取代的化合物。氘标记化合物在生物医学、药物代谢动力学中都发挥着不可替代的作用。例如可以获得药物代谢途径、代谢机理以及动力学方面的参数，美国食品药品监督管理局(FDA)颁布的工业指南中指出新药研究中，药物代谢安全评价必须要使用同位素标记技术。氘标记恩替卡韦，有助于全面的分析恩替卡韦在人体内的代谢过程以及药物动力学，使恩替卡韦的药效更好，副作用更小。临床试验中，为确保生物样品检测方法准确、可靠，在检测时添加内标物，氘代物则是最佳内标物，在我国对于此类标准品的研究和生产相对较少，而这类标准品在分析检测中又是必需而不可或缺的，长期以来，我国所用氘代内标物主要依赖进口，由于其价格昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。目前还没有检索到恩替卡韦氘代合成的报道。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一种用作内标物的氘代恩替卡韦的制备方法，氘标记恩替卡韦，有助于全面的分析恩替卡韦在人体内的代谢过程以及药物动力学。基于上述目的，本专利技术采取如下技术方案：一种氘代恩替卡韦的制备方法，包括如下步骤：将市售恩替卡韦、氘代试剂和碱性试剂混合，-40℃～150℃搅拌反应1～72小时，反应结束后，结晶，过滤，依次水洗、氘代试剂洗，除去溶剂，减压干燥，得到氘代恩替卡韦粗品，将氘代恩替卡韦粗品精制，得如下式所示氘代恩替卡韦，。较好地，恩替卡韦、氘代试剂和碱性试剂的摩尔比为1∶（50~200）∶（0.5~5）。进一步地，所述碱性试剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉、浓氨水、甲胺溶液、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种以上的组合。进一步地，所述氘代恩替卡韦粗品精制的具体过程如下：将氘代恩替卡韦粗品加入氘代试剂中，加热搅拌使完全溶解，再20~100℃搅拌0.5~1h，结晶，过滤，氘代试剂洗，除去溶剂，减压干燥，即得。较好地，所述氘代试剂为氘代甲醇、氘代二甲基甲酰胺、氘代二甲基亚砜、氘代氯仿、氘代水、氘代乙腈和氘代丙酮中的一种或两种以上的组合。所述氘代试剂优选氘代甲醇、氘代氯仿、氘代二甲基甲酰胺和氘代二甲基亚砜中的一种或两种以上的组合。加入的氘代试剂较多，因为氘代试剂既是溶剂，又是反应物料，为了恩替卡韦充分溶解反应，提高反应速度，该物料比例最佳，且多余的氘代试剂可以回收重复利用。较好地，反应温度为20～100℃，反应时间1～24小时。氘代试剂沸点低，反应条件温和，有利于劳动保护。所述的碱性试剂优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种以上的组合，所述的恩替卡韦和碱性试剂摩尔比为1∶（1～2），可以保证反应充分进行，且不会造成物料浪费，后处理水洗可以除去多余的碱。本专利技术制备方法简短，操作简便，成本低廉，易纯化。将市售恩替卡韦在氘代溶剂氛围内加碱反应，通过简单处理得到纯品。氘标记恩替卡韦，有助于全面的分析恩替卡韦在人体内的代谢过程以及药物动力学，使恩替卡韦的药效更好，副作用更小。具体实施方式以下为本专利技术的具体实施方式，实施例是为进一步描述本专利技术而不是限制本专利技术。凡与本专利技术等效的技术方案均属于本专利技术的保护范围。实施例1一种氘代恩替卡韦的制备方法：称取氘代甲醇80mL（2mol）、恩替卡韦2.95g（0.01mol）、氢氧化钠0.4g（0.01mol），依次加入反应瓶中，加热搅拌，10min溶解完全，成透明溶液，搅拌回流4小时，停止加热。用旋转蒸发仪蒸出约70%溶剂，置冰箱析晶4小时，过滤，用纯化水10mL×3洗涤虑饼，再用氘代甲醇5mL洗涤虑饼，置真空干燥箱，45℃加热干燥5小时，收白色固体氘代恩替卡韦粗品2.44g，收率82.7%，HPLC纯度96.2%。精制过程如下：称取氘代甲醇50mL（1.25mol）、氘代恩替卡韦粗品1.48g（0.005mol），依次加入反应瓶中，加热搅拌，10min溶解完全，成透明溶液，搅拌回流0.5小时，停止加热。用旋转蒸发仪蒸出约70%溶剂，置冰箱析晶3小时，过滤，用氘代甲醇5mL×3洗涤虑饼，置真空干燥箱，45℃加热干燥3小时，收白色固体粉末氘代恩替卡韦1.31g，收率88.5%，HPLC纯度99.6%。对得到的氘代恩替卡韦进行检测：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：7.69(s，1H)，δ5.37(m，1H)，δ4.86(s，1H)，δ4.81(m，1H)，δ4.53(m，1H)，δ4.21(m,1H)，δ3.57(m，2H)，δ2.50(m，1H)，δ2.17(m，1H)，δ2.11(m，1H)。13CNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ157.0，153.6，151.6，151.4，136.2，116.4，109.4，70.5，63.1，55.3，54.1，39.5。M.p：246～248℃，比旋度[α]25D＝+27°(C=0.01，N，N-二甲基甲酰胺∶甲醇=1∶1)。实施例2一种氘代恩替卡韦的制备方法：称取氘代氯仿80mL（1mol）、恩替卡韦2.95本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氘代恩替卡韦制的备方法，其特征在于，包括如下步骤：将市售恩替卡韦、氘代试剂和碱性试剂混合，‑40℃～150℃搅拌反应1～72小时，反应结束后，结晶，过滤，依次水洗、氘代试剂洗，除去溶剂，减压干燥，得到氘代恩替卡韦粗品，将氘代恩替卡韦粗品精制，得如下式所示氘代恩替卡韦，

【技术特征摘要】
1.一种氘代恩替卡韦制的备方法，其特征在于，包括如下步骤：将市售恩替卡韦、氘代试剂和碱性试剂混合，-40℃～150℃搅拌反应1～72小时，反应结束后，结晶，过滤，依次水洗、氘代试剂洗，除去溶剂，减压干燥，得到氘代恩替卡韦粗品，将氘代恩替卡韦粗品精制，得如下式所示氘代恩替卡韦，。2.根据权利要求1所述的氘代恩替卡韦的制备方法，其特征在于，恩替卡韦、氘代试剂和碱性试剂的摩尔比为1∶（50~200）∶（0.5~5）。3.根据权利要求2所述的氘代恩替卡韦的制备方法，其特征在于，恩替卡韦、氘代试剂和碱性试剂的摩尔比为1∶（50~200）∶（1~2）。4.根据权利要求1至3任一所述的氘代恩替卡韦的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、N-甲基吗啉、浓氨水、甲胺溶液、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或两种以上的组合。5.根据权利要求1所述的氘代恩替卡韦的制备方法，其特征在于，所述氘代恩替卡韦粗品精制的具...

【专利技术属性】
技术研发人员：沙薇，黄普广，张兴爽，王新峰，卫晓明，吕艳歌，李婷，
申请(专利权)人：郑州泰丰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41