一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法，将伊曲茶碱与混合溶剂混合后，加热到70～90℃溶解，然后快速降温至0～5℃，析晶，即制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ；本发明专利技术制备的治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ，其稳定性与现有的伊曲茶碱晶型Ⅱ相当，但收率与纯度更高，大大提高了产品的质量，且可提升其生物利用度，有利于其药物加工和在药物组合中的使用，同时能提供定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法所属
本专利技术属于药物化学合成领域，具体涉及一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法。
技术介绍
伊曲茶碱(Istradefylline，KW6002)，化学名为8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮，结构式如下所示：。伊曲茶碱是选择性的腺苷A2a受体拮抗剂，能通过改变神经元的活动而改善帕金森病病人的运动机能，临床用于治疗帕金森病和改善帕金森病初期的运动障碍。专利号CN201510012448.X公开了伊曲茶碱晶型，其工艺路线为：。专利号CN201510012448.X中采用8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-氢-嘌呤-2,6-二酮为原料，利用碘甲烷在碳酸钾的作用下加热反应生成伊曲茶碱。该反应虽只有一步的合成，但原料8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-氢-嘌呤-2,6-二酮不易得到，仍需进行制备，该反应中利用碘甲烷进行伊曲茶碱最终的制备，而碘甲烷对神经具有毒害作用，不宜使用。此外专利号CN201510012448.X公开了伊曲茶碱Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种晶型，并公开了三种晶型的制备方法。其中晶型Ⅱ是将伊曲茶碱加入甲醇中，加热使固体完全溶解，搅拌1h以上，冷却至室温后，继续搅拌1h以上，抽滤干燥，得到Ⅱ型晶体，但其制备收率与纯度仍有待提高。众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此需要寻求新的收率高与纯度更高得伊曲茶碱晶型Ⅱ的方法，为固体药物的疗效研究提供更多定性定量的信息是非常有意义的。
技术实现思路
本专利技术提供了一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法，制备的伊曲茶碱晶型Ⅱ，其稳定性与现有的伊曲茶碱晶型Ⅱ相当，但收率与纯度更高，大大提高了产品的质量，且可提升其生物利用度，有利于其药物加工和在药物组合中的使用，同时能提供定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。为实现上述目的，本专利技术的技术方案实施如下：一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备步骤为：将伊曲茶碱与混合溶剂混合后，加热到70～90℃溶解，然后快速降温至0～5℃，析晶，即制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ。所述混合溶剂为醇类有机溶剂和醚类有机溶剂，所述醇类有机溶剂为丙醇、异丙醇、正丁醇和戊醇中的一种或几种，所述醚类有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚中的一种或几种；所述醇类有机溶剂与醚类有机溶剂的体积比为1:1～1.3；所述伊曲茶碱纯度大99.6%。为了提高所述治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的收率与纯度，优先选料伊曲茶碱纯度大于99.6%。所述治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ在衍射角度2θ为8.687度、11.683度及12.120度处有明显衍射峰。为了提高所述治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的收率与纯度，优选由以下方法制得的伊曲茶碱，然后再制备治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ，路线为：；操作步骤为：（1）将反应原料1,2-二甲氧基苯（A）与乙烯溶于乙腈中，加入三氯化铝，充分搅拌，控制反应温度125～140℃，反应压强0.2～0.4Mpa，利用液相法在塔式反应器内使1,2-二甲氧基苯（A）与乙烯进行反应，反应结束；（2）将步骤（1）反应后的溶液置于纵向反应器内，加入催化剂和助催化剂，在550～600℃下加入大量高温水蒸气，继续反应，生成E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）；（3）将步骤（2）生成的E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）与1,3-二乙基-8-碘-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（C）混合溶于N，N-二甲基甲酰胺（DMF）内，加入N,N-二异丙基乙胺、三邻甲苯基膦与氯化钯，充分搅拌混合，在氮气保护下加热至100℃，反应12小时，后冷却至45℃，加入异丙醇，在45℃下搅拌30min，用水稀释，室温搅拌1小时，抽滤50℃真空干燥12小时，得到固体8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（D），即伊曲茶碱；（4）将步骤（3）得到的伊曲茶碱与混合溶剂混合后，加热到70～90℃溶解，然后快速降温至0～5℃，析晶，即制得帕金森药物伊曲茶碱。所述步骤（1）中的1,2-二甲氧基苯（A）与乙烯物质的量比为1:1.2～1.5。所述步骤（2）中的催化剂为铁系催化剂，如氧化铁；所述助催化剂为碱金属或碱土金属，如钾、氧化钾、钒、钼、钨、铈、铬其中的一种或多种。所述步骤（3）中的E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）、1,3-二乙基-8-碘-7-甲基嘌呤-2,6-二酮（C）、N,N-二异丙基乙胺、三邻甲苯基膦与氯化钯物质的量比为1:1.15～1.3:1.2～1.5:0.1～0.3:0.07～0.1。本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：本专利技术制备的治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ，其稳定性与现有的伊曲茶碱晶型Ⅱ相当，但收率与纯度更高，大大提高了产品的质量，且可提升其生物利用度，有利于其药物加工和在药物组合中的使用，同时能提供定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。本专利技术的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。附图说明图1为治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的粉末X-射线衍射图。纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角（2θ）。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术做进一步阐述。但这些实施例仅限于说明本专利技术而不是对本专利技术的保护范围的进一步限定，该领域技术人员可以根据上述本
技术实现思路
对本专利技术作出一些非本质的改进和调整。实施例1将纯度大于99.6%伊曲茶碱（10g）加入到异丙醇（20ml）与甲基叔丁基醚（20ml）的混合溶剂内，后加热到70℃溶解，溶解结束后快速降温至1℃，析晶，即制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ。将实施例1制得的治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ经X射线粉末衍射试验，得到治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ在衍射角度2θ在8.687度、11.683度及12.120度处有明显衍射峰。将实施例1制得的治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ进行光学纯度测定：取实施例1制得的治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ，精密称取100mg置于100ml量瓶内，加流动相超声溶解并定容制成每毫升中含有阿法替尼1.0mg的溶液，作为供试品溶液。精密量取该溶液40ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按面积归一化法计算未知杂质的含量。测定所用的色谱条件为：仪器：岛津LC-2010AHT高效液相色谱仪；工作站名称：LC-Solutio；色谱柱：AGOP（4.6*100mm，5um）；流动相：乙腈，磷酸缓冲液（pH6.0）=15:85；检测波长：210nm；流速：1ml/min；柱温：35℃；计算公式：光学纯度%=；∑A为8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮的峰面积之和。经三次测量，取平均值，得到实施例1的治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的光学纯度为99.9%。对比例1将纯度大于99.6%伊曲茶碱（10g）加入到异丙醇（20ml）与甲基叔丁基醚（20ml）的混合溶剂内，后加热到50℃溶解，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于：所述治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备步骤为：将伊曲茶碱与混合溶剂混合后，加热到70～90℃溶解，然后快速降温至0～5℃，析晶，即制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ。

【技术特征摘要】
1.一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法，其特征在于：所述治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备步骤为：将伊曲茶碱与混合溶剂混合后，加热到70～90℃溶解，然后快速降温至0～5℃，析晶，即制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述混合溶剂为醇类有机溶剂和醚类有机溶剂，所述醇类有机溶剂为丙醇、异丙醇、正丁醇和戊醇中的一种或几种，所述醚类有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚中的一种或几种；所述醇类有机溶剂与醚类有机溶剂的体积比为1:1～1.3；所述伊曲茶碱纯度大于99.6%。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ在衍射角度2θ为8.687度、11.683度及12.120度处有明显衍射峰。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：采用以下反应路线制得伊曲茶碱，然后制备治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ，路线为：；操作步骤为：（1）将反应原料1,2-二甲氧基苯（A）与乙烯溶于乙腈中，加入三氯化铝，充分搅拌，控制反应温度125～140℃，反应压强0.2～0.4Mpa，利用液相法在塔式反应器内使1,2-二甲氧基苯（A）与乙烯进行反应，反应结束；（2）将步骤（1）反应后的溶液置于纵向反应器内，加入催化剂和助催化剂，在550～600℃下加入大量高温水蒸气，继续反应，生成E-2-(3,4-二甲氧基)苯乙烯（B）；（3）将步骤（2）生成的...

【专利技术属性】
技术研发人员：董丹丹，
申请(专利权)人：董丹丹，
类型：发明
国别省市：贵州,52