德拉沙星及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种抗菌药物德拉沙星及其中间体的制备方法，所述方法，步骤如下：(1)以3‑氯‑2,4,5‑氟苯甲酸(化合物1)为原料与氯化亚砜反应得到化合物2；(2)化合物2与N,N‑二甲氨基丙烯酸乙酯缩合得到化合物3；(3)化合物3与3，5‑二氟‑2，6‑二氨基吡啶进行取代得到化合物4；(4)化合物4经过缚酸剂环合得到化合物5；(5)化合物5与3‑羟基氮杂环丁烷盐酸盐反应生成化合物6；(6)化合物6经过水解得到化合物7；(7)化合物7与葡甲胺成盐得到德拉沙星。

【技术实现步骤摘要】
德拉沙星及其中间体的制备方法
本专利技术属于医药
，特别涉及一种抗菌药物德拉沙星及其中间体的制备方法。
技术介绍
德拉沙星是新一代广谱氟喹诺酮抗菌素。本品与其他喹酮类抗菌剂相比，对革兰氏阳性菌更有效，特别是对其他喹诺酮类抗菌剂耐药的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)。德拉沙星化学名为：D-葡萄糖醇-1-脱氧-1-甲氨基-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，分子量为635.97，结构式如下：德拉沙星(Delafloxacin)是由日本wakunaga制药公司和美国Melinta生物公司共同研究开发的最新一代喹诺酮药物。临床研究显示其可用于治疗急性细菌性皮肤感染以及皮肤结构感染。相比于其他喹诺酮类药物，德拉沙星的抗菌谱更广，抗菌效果更佳，尤其对革兰氏阳性菌抗菌性的增大，使其在未来抗菌药市场具有很强的竞争性，可以用于治疗多种疾病。德拉沙星对大量的高耐药菌显示出了广泛的抗菌活性，它有可能作为多种严重感染的替代治疗药物，包括复杂性皮肤感染，医院获得性肺炎，心内膜炎以及其他重症感染性疾病。2017年6月19日，FDA批准MELINTATHERAPEUTICSINC公司的新药德拉沙星上市，用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤组织感染(AcuteBacterialSkinandSkinStructureInfections)。现有技术公开了以下德拉沙星的制备方法：WO2006015194公开了以下方法：该路线为在后面引入了一步氯代，路线中NCS氯代可能会引起多个位点氯代而引入杂质，降低纯度。而且在后续步骤中增加了氨基保护及脱保护步骤，增加了反应步骤，降低了收率。日本涌永制药公司的反应路线为文献(WO9711068)：该路线化合物W-4到化合物W-5的分子内缩合步骤反应温度高，产生较多杂质，化合物W-5酯键的水解及氨基的脱保护步骤需要高温回流，化合物6容易发生分子间酰胺化反应。经过路线优化改进，我们专利技术了一种德拉沙星原料药及其中间体的新型合成工艺方法。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提供了一种德拉沙星原料药及其中间体的新型合成工艺方法，本专利技术以3-氯-2,4,5-氟苯甲酸为起始原料，通过缩合反应后再与3，5-二氟-2，6-二氨基吡啶进行取代，再在缚酸剂的作用下催化环合，再加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐，经过水解，精制得到中间体，再与葡甲胺成盐得到德拉沙星(delafloxacin)。该反应步骤少，反应条件温和，具有良好的应用前景。在制备工艺路线时，选用价格更低廉的原料，环境方面减少有毒，污染性大的原料，更加方便的后处理，降低反应体系的温度，节约能耗等，从而达到低能耗，高产率的绿色路线。本专利技术提供一种德拉沙星原料药及其中间体的制备方法，所述方法反应路线如下：本专利技术的制备方法，步骤如下：(1)以3-氯-2,4,5-氟苯甲酸(化合物1)为原料与氯化亚砜反应得到化合物2；(2)化合物2与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯缩合得到化合物3；(3)化合物3与3，5-二氟-2，6-二氨基吡啶进行取代得到化合物4；(4)化合物4经过缚酸剂环合得到化合物5；(5)化合物5与3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐反应生成化合物6；(6)化合物6经过水解得到化合物7；(7)化合物7与葡甲胺成盐得到德拉沙星；其中，步骤(1)的反应是在以下有机溶剂中进行的，有机溶剂选自：二氯甲烷，乙腈，甲苯，其反应温度0～150℃；步骤(2)的反应是在以下溶剂中进行的，溶剂选自：二氯甲烷，无水甲酸，冰醋酸，三乙胺，甲苯，乙腈，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、其反应温度0～150℃；步骤(3)的反应是在以下有机溶剂中进行的，有机溶剂选自：N-甲基吡咯烷酮，乙腈，无水甲酸，冰醋酸，三乙胺，乙醇，四氢呋喃，甲醇，乙酸乙酯，水，其反应温度-10～80℃；步骤(4)的反应是在以下有机溶剂中进行的，有机溶剂选自：二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等；反应中加入碱性物质，所述碱性物质选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、NaHCO3、DBU、三乙胺、DMAP优选K2CO3，其反应温度0～120℃；步骤(5)的反应是在以下有机溶剂中进行的，有机溶剂选自：二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈；反应中加入碱性物质，碱性物质选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、NaHCO3、DBU、三乙胺、DMAP优选K2CO3，反应温度0～120℃；步骤(6)的反应是在以下有机溶剂中进行的，有机溶剂选自：甲醇、乙醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈，甲苯，其反应温度0～150℃；反应中加入酸或碱性物质，其中碱性物质选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、NaLi、NaHCO3优选NaOH；酸性物质选自甲酸、乙酸、盐酸、柠檬酸；步骤(7)的反应是在以下溶剂中进行的，溶剂选自：甲醇，乙醇，丙酮，乙腈，四氢呋喃，异丙醇，水，其反应温度-20～80℃。本专利技术所述制备方法，其中的中间体化合物3为全新化合物，作为合成德拉沙星的初始原料，具有应用价值。以下为本专利技术方法和最接近的现有技术中的制备方法进行的对比实验：本专利技术的有益效果：本专利技术的德拉沙星原料药及其中间体的新型合成工艺方法，合成方法操作简单，所需设备成本低，所得产品收率高、各步中间体纯度较高，杂质较少，原料药德拉沙星纯度＞99.5％，其他单杂为<0.1％，总杂<0.5％。具体实施方式以下通过实施例进一步说明本专利技术。实施例1制备3-氯-2,4,5-氟苯甲酰氯(化合物2)(1)将化合物1(5g，23.7mmol)，二氯甲烷(50ml)混合搅拌，0～20℃下滴加氯化亚砜(5.6g，44.4mmol)，滴加完毕，加入DMF(0.2ml)，加热至回流，TLC监控，需要8小时反应完毕，冷却，减压去除溶剂，得化合物5.4g收率99.5％。实施例2制备2-(3-氯-2,4,5-三氟苯甲酰基)-3-(二甲氨基)丙烯酸乙酯(化合物3)(1)将N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯(4.2g，32.7mmol)，三乙胺(2.6g，26.2mmol)，二氯甲烷(40ml)混合，滴加化合物1(5g，21.8mmol)二氯甲烷(20ml)混合溶液，加热至，TLC监控，需要3小时反应完毕，浓缩，得化合物37.3g收率99％。实施例3制备3-((6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)氨基)-2-(2,4,5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(化合物4)(1)将化合物3(7g，20.8mmol)；乙腈(70ml)，冰醋酸(3ml)混合，10～20℃滴加2，4-二氨基-3,5-二氟吡啶(3.3g，22.8mmol)的乙腈溶液，滴加完毕加热至30～40℃，TLC监控，需要1小时反应完毕，冷却，反应液中缓慢加入适量水，搅拌，过滤，干燥，得化合物48.6g收率94.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ11.31(d,1H),9.04(d,1H),7.41(td,1H),7.25(t,1H),4.65(m,2H本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种德拉沙星的制备方法，其特征在于，所述方法路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种德拉沙星的制备方法，其特征在于，所述方法路线如下：步骤如下所述方法，步骤如下：(1)以3-氯-2,4,5-氟苯甲酸(化合物1)为原料与氯化亚砜反应得到化合物2；(2)化合物2与N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯缩合得到化合物3；(3)化合物3与3，5-二氟-2，6-二氨基吡啶进行取代得到化合物4；(4)化合物4经过缚酸剂环合得到化合物5；(5)化合物5与3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐反应生成化合物6；(6)化合物6经过水解得到化合物7；(7)化合物7与葡甲胺成盐得到德拉沙星。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤(1)的反应是在以下有机溶剂中进行的，有机溶剂选自：二氯甲烷，乙腈，甲苯，其反应温度0～150℃。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤(2)的反应是在以下溶剂中进行的，溶剂选自：二氯甲烷，无水甲酸，冰醋酸，三乙胺，甲苯，乙腈，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、其反应温度0～150℃。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤(3)的反应是在以下有机溶剂中进行的，有机溶剂选自：N-甲基吡咯烷酮，乙腈，无水甲酸，冰醋酸，三乙胺，乙醇，四氢呋喃，甲醇，乙酸乙酯，水，其反应温度-10～80℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤(4)的反应是在以下有机溶剂中进行的，有机溶剂选自：二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈等；反应中加入碱性物质，所述碱性物质选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、NaHCO3、DBU、三乙胺、DMAP优选K2CO3，其反应温度0～120℃。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤(5)的反应是在以下有机溶剂中进行的，有机溶剂选自：二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈；反应中加入碱性物质，碱性物质选自K2CO3、Na2CO3、NaOH、NaHCO3、DBU、三乙胺、DMAP优选K2CO3，反应温度0～120℃。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤(6)的反应是在以下有机溶剂中进行的，有机溶剂选自：甲醇、乙醇、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、水、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙腈，甲苯，其反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：张卫锋，刑文利，罗林，
申请(专利权)人：北京沃邦医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11