肽制造技术

本发明专利技术涉及双位点BACE1抑制剂，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。本发明专利技术的活性化合物可用于治疗性和/或预防性处理例如阿尔茨海默病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽本专利技术涉及具有双重BACE1抑制性质的肽，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。
本专利技术的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或膜天冬氨酸蛋白酶-2(Memapsin-2))抑制活性并且因此可以在特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑以及进一步的沉积物的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性处理中使用。
技术介绍
阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且导致中年以上人口中的进行性痴呆的产生。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的损害，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。BACE1酶负责促进产生阿尔茨海默病-相关Aβ-肽的APP蛋白的蛋白水解裂解中的一种。通过抑制BACE1酶妨碍或阻止Aβ-肽的产生是有希望的治疗理念。活性位点-导向的BACE1抑制剂在例如WO2006/002907中描述，并且外位点-导向的(催化结构域)BACE1抑制剂在例如Kornacker等人，Biochemistry2005，44，11567-73中描述。Bodor等人描述了适于穿透血脑屏障的修饰的肽(Bodor等人，Science，Vol.257，1992)。专利技术详述本专利技术的目标是结合BACE酶的酶活性位点和催化结构域二者的双位点BACE1抑制剂，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在治疗性和/或预防性处理与抑制BACE1相关的疾病和病症，如阿尔茨海默病中的用途。此外，本专利技术的化合物通过抑制由APP或APP片段产生Aβ来抑制β-淀粉样蛋白斑在神经组织(例如，大脑)中、上或周围的形成或形成和沉积。不管被讨论的术语单独或与其他基团组合地出现，下列对本说明书中使用的一般术语的定义均适用。表1：本文中使用的氨基酸缩写术语“Sta”代表抑胃酶氨酸(statine)，(3S，4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基庚酸(CAS49642-07-1)。术语“MetSta”代表(3S，4S)-4-氨基-3-羟基-6-甲基硫代己酸(CASn/a)，(Fmoc保护的CAS：268542-18-3)。术语“27-OH-Chol”代表27-羟基胆固醇(CAS20380-11-4)。结构和制备参见第18页，化合物4。术语“Chol-27-TFA-酯”代表琥珀酰胺酸(3S，8S，9S，10R，13R，14S，17R)-17-[(1R，5R)-1，5-二甲基-6-(2，2，2-三氟-乙酰氧基)-己基]-10，13-二甲基-2，3，4，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17-十四氢-1H-环戊二烯并[a]菲-3基酯，这作为在“27-OH-Chol”-肽的TFA裂解期间的副产物产生。术语“Chol′ester′”代表胆固醇半琥珀酸酯(CAS：1510-21-0)。术语“PEG(3)代表12-氨基-4，7，10-三氧杂十二烷酸(CAS：784105-33-5)。术语“PEG(4)代表15-氨基-4，7，10，13，四氧杂十五烷酸(CAS：n/a)，(Fmoc保护的CAS：557756-85-1)。术语Leu*Ala代表“Tang”羟基乙烯二肽等排物(参考文献：A.K.Ghosh，D.Shin，D.Downs，G.Koelsch，X.Lin，J.Ermolieff和J.Tang，J.Am.Chem.Soc.，2000，122，3522)术语“药用盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例为，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫磺酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸(TFA)等。具体的盐是三氟乙酸盐。术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。术语“药物组合物”包括包含预定量或比例的特定成分的产品，以及通过组合特定量的特定成分直接地或间接地得到的任何产品。尤其是，它包括包含一种或多种活性组分，和任选的包含惰性成分的载体的产品，以及由任何两种以上的成分的组合、复合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接地或间接地得到的任何产物。术语“半最大抑制浓度”(IC50)是指在体外获得生物过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。可以将IC50值对数地转换为pIC50值(-logIC50)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。IC50值不是绝对值而依赖于试验条件例如所采用的浓度。可以将IC50值使用Cheng-Prusoff公式(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)是指特定抑制剂对受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定测量，并且等于如果不存在竞争配体(例如放射性配体)特定抑制剂将占据受体的50％的情况下的浓度。可以将Ki值对数地转换为pKi值(-logKi)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。“治疗有效量”意指当被给药于受试者用于治疗疾病状态时，足以实现对于疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依赖于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、给药的路线和形式、主治医师或兽医师的判断以及其他因素而变化。术语“如本文所定义的”和“如本文所描述的”当涉及变量时通过引用结合变量的宽泛定义以及如果有的话，优选的、更优选的和最优选的定义。当涉及化学反应时术语“处理”、“接触”和“反应”意指在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂以制备所示和/或所需的产物。应该明白产生所示和/或所需产物的反应可能不一定直接得自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能产生最终导致所示和/或所需产物的形成的一种或多种中间体。本专利技术还提供药物组合物、使用上述化合物的方法和制备上述化合物的方法。所有单独的实施方案可以进行组合。本专利技术涉及结合BACE1酶的酶活性位点和催化结构域二者的双位点BACE1抑制剂。本专利技术的某实施方案涉及根据权利要求1的双位点BACE1抑制剂，其中所述BACE1抑制剂的外位点(exosite)抑制部分(A’)通过接头(L’)与活性位点抑制部分(B’)连接，或其药用盐。本专利技术的某实施方案涉及上文所述的双位点BACE1抑制剂，其中L’选自由以下组成的组：i.-(Gly)x-，其中x是2，3，4，5或6，ii.-NH(CH2)yCO-，其中y是2，4，5或10，iii.PEG(3)，iv.PEG(4)，v.-X-Gly-Gly-，其中X选自由以下组成的组：Ala，DAla，Ser，Lys和DLys，vi.-Gly-X-Gly-，其中X选自由以下组成的组：Ala，DAla，Ser，Lys和DLys，vii-Gly-Gly-X-，其中X选自由以下组成的组：Ala，DAla，Ser，Lys和DLys，本专利技术的某实施方案涉及如本文中所述的双位点BACE1抑制剂，其中A’选自由以下组成的组：i.Tyr本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种双位点BACE1抑制剂，其结合BACE酶的酶活性位点和催化结构域二者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.28 EP 14195323.21.一种双位点BACE1抑制剂，其结合BACE酶的酶活性位点和催化结构域二者。2.根据权利要求1所述的双位点BACE1抑制剂，其中所述BACE1抑制剂的外位点抑制部分(A’)与活性位点抑制部分(B’)通过接头(L’)连接，或其药用盐。3.根据权利要求1-2中任一项所述的双位点BACE1抑制剂，其中L’选自由以下组成的组：i.-(Gly)x-，其中x是2，3，4，5或6，ii-NH(CH2)yCO-，其中y是2，4，5或10，iii.PEG(3)，iv.PEG(4)，v.-X-Gly-Gly-，其中X选自由以下组成的组：Ala，DAla，Ser，Lys和DLys，vi.-Gly-X-Gly-，其中X选自由以下组成的组：Ala，DAla，Ser，Lys和DLys，vii-Gly-Gly-X-，其中X选自由以下组成的组：Ala，DAla，Ser，Lys和DLys。4.根据权利要求1-3中任一项所述的双位点BACE1抑制剂，其中A’选自由以下组成的组：i.Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-，ii.Ac-Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-，iii.Leu-Ile-Tyr-Phe-Pro-Tyr-Pro-，iv.Tyr-Pro-Lys-Phe-Ile-Pro-Leu-，v.Tyr-Pro-Tyr-Phe-Lys-Pro-Leu-，vi.Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Lys-Leu-，vii.Tyr-Pro-Lys-Phe-Lys-Pro-Leu-Gly-，viii.Tyr-Pro-Lys-Phe-Ile-Lys-Leu-，ix.Tyr-Pro-Lys-Phe-Lys-Lys-Leu-，x.Lys-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-，xi.Tyr-Lys-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-，xii.Tyr-Pro-Tyr-Lys-Ile-Pro-Leu-，xiii.Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Lys-，xiv.DLys-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-，xv.Tyr-DLys-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-，xvi.Tyr-Pro-DLys-Phe-Ile-Pro-Leu-，xvii.Tyr-Pro-Tyr-DLys-Ile-Pro-Leu-，xviii.Tyr-Pro-Tyr-Phe-DLys-Pro-Leu-，xix.Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-DLys-Leu-，xx.Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-DLys-，xxi.Lys，xxii.DLys，xxiii.Tyr-Pro-Tyr-Phe-Lys-Pro-Ala-，xxiv.Thr-Phe-Lys-Pro-Ala-Asn-Gly-，xxv.Gly-Ala-Arg-Phe-Ile-Pro-Ala-，xxvi.Tyr-Pro-Lys-Phe-Ile-Pro-Ala-，和xxvii.Tyr-Pro-Lys-Phe-Ile-Ser-Ala-。5.根据权利要求1-4中任一项所述的双位点BACE1抑制剂，其中B’选自由以下组成的组：i.Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2，ii.Glu-Val-Asn-Sta-Asp-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2，iii.Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(C12)-NH2，iv.Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(C14)-NH2，v.Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(27-OH-Chol)-NH2，vi.Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol-27-TFA-酯)-NH2，vii.Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2，viii.Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-Phe-Lys(Chol)-NH2，ix.Glu-Val-Asn-MetSta-Val-Ala-Glu-DPhe-Lys(Chol)-NH2，x.Glu-Val-Asn-MetSta-Val-Ala-Glu-DPhe-Lys(C14)-NH2，xi.Glu-Val-Asn-Leu*Ala-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2，xii.Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ether′)-NH2，xiiiLeu-Pro-Ile-Phe-Tyr-Pro-Tyr-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2，xiv.Glu-Val-Asn-MetSta-Val-Ala-Glu-Pro-Lys(Chol′ester′)-NH2，和Xv.Glu-Val-Asn-Leu*Ala-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其选自由以下组成的组：Ac-Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2，Ac-Tyr-Pro-TyrPhe-Ile-Pro-Leu-PEG(4)-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2，DLys-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-DLys-G1y-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2，DLys(-Gly-DLys-Gly-Leu-Pro-Ile-Phe-Tyr-Pro-Tyr)-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2，Gly-Ala-Arg-Phe-Ile-Pro-Ala-Gly-DLys-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2，Leu-Ile-Tyr-Phe-Pro-Tyr-Pro-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2，Leu-Ile-Tyr-Phe-Pro-Tyr-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2，Lys-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-DLys-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2，Lys(-Gly-DLys-Gly-Leu-Pro-Ile-Phe-Tyr-Pro-Tyr)-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2，Thr-Phe-Lys-Pro-Ala-Asn-Gly-Gly-DLys-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)-NH2，Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2，Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2，Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Asp-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2，Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2，Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Asp-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2，Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2，Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2，Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-PEG(3)-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2，Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-PEG(4)-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2，Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(C12)-NH2，Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(C14)-NH2，Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu--DPro-Lys(27-OH-Chol)-NH2，Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-Gly-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol-27-TFA-酯)-NH2，Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-Gly-DLys-Gly-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol′ester′)NH2，Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-NH(CH2)2CO-Glu-Val-Asn-Sta-Val-Ala-Glu-DPro-Lys(Chol)-NH2，Tyr-Pro-Tyr-Phe-Ile-Pro-Leu-NH(CH2)4CO-Glu-V...

【专利技术属性】
技术研发人员：佩尔奥拉·弗雷斯克加德，埃里克·A·基塔斯，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH