一种盐酸头孢卡品酯的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸头孢卡品酯的合成方法，属于头孢类药物合成技术领域。包括以下步骤：(1)以BCN为起始原料，在溶剂中与无机酸水溶液反应至溶清，静置分层，弃去水层，收集含有化合物Ⅰ的有机层并干燥；(2)加入甲酸和浓盐酸，0‑5℃反应，反应结束水洗，分层，收集含有化合物Ⅱ的有机层；(3)加入碳酸氢钠水溶液和特戊酸碘甲酯，维持pH值5‑6，反应完毕分层，收集有机层并加入乙醇，水洗分层，有机层补加乙醇后用无机碱调pH值7‑8，分层，收集含有化合物Ⅲ的有机层；(4)减压浓缩至无液滴馏出，加入溶媒，加稀盐酸调结晶，降温养晶，抽滤，干燥得盐酸头孢卡品酯。该方法工艺简单、反应条件温和、环境友好，收率高，纯度高，易于工业化生产。

Synthesis of a cephalosporin hydrochloride

The invention discloses a synthetic method of ceftriaxone hydrochloride, which belongs to the technical field of cephalosporin drug synthesis. The following steps are as follows: (1) taking BCN as the starting material, reacting with the inorganic acid water solution in the solvent to dissolve, statically delamination, discarding the water layer, collecting the organic layer containing compound I and drying; (2) adding formic acid and concentrated hydrochloric acid, 0 to 5 C, the reaction ending water washing, the stratification, and the collection of organic layer containing compound II; (3) plus. Sodium bicarbonate water solution and iodide dimethyl valerate, maintain pH value of 5, 6, the reaction finished stratification, collecting organic layer and adding ethanol, water washing stratification, organic layer supplemented with ethanol, pH value 7 8, stratified, organic layer containing compound III; (4) decompress concentration to no liquid drops, into solvent, and dilute hydrochloric hydrochloric acid Crystallizing, cooling, crystallizing, filtering and drying ceftriaxone hydrochloride. The method has the advantages of simple process, mild reaction conditions, friendly environment, high yield, high purity and easy industrial production.

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸头孢卡品酯的合成方法
本专利技术属于头孢类药物合成
，具体涉及一种盐酸头孢卡品酯的合成方法。
技术介绍
盐酸头孢卡品酯，化学名称：(6R,7R)-3-(((氨基甲酰)氧)甲基)-7-(((2Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-1-氧代-2-戊烯)氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-烯-2-甲酸-2,2-二甲基特戊酰氧甲酯盐酸盐一水合物，其结构式为：盐酸头孢卡品酯为头孢菌素类广谱抗菌素，最早是由日本盐野义制药株式会社开发，于1997以商品名Flomox首次在日本上市，是半合成的第三代头孢菌素，属于广谱抗生素类药物。由于盐酸头孢卡品酯结构中的β-内酰胺环多个部位易发生降解反应，所以导致盐酸头孢卡品酯的稳定性较差，温度过高、湿度过高、酸性过强、光照等都会导致成品的杂质变大，另外，结晶温度、养晶时间、盐酸浓度、结晶溶媒选择也会对成品的质量有一定的影响。IshikuraK等人(TheJouralofAntibiotics.1994，466-476)公开了一种头孢卡品酯的合成方法，该方法以7-氨基头孢烷酸为原料，先经3-位修饰为胺甲酰氧甲基，4-位成酯得本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种盐酸头孢卡品酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)与无机酸水溶液反应：以BCN为起始原料，在溶剂中与无机酸水溶液反应至溶清，静置分层，弃去水层，收集含有化合物Ⅰ的有机层，并干燥；(2)脱Boc反应：取步骤(1)中得到的含有化合物Ⅰ的有机层，加入甲酸和浓盐酸，0‑5℃反应，反应结束后水洗，分层，收集含有化合物Ⅱ的有机层；(3)与特戊酸碘甲酯反应：控制温度为10‑30℃，向步骤(2)中得到的含有化合物Ⅱ的有机层中加入碳酸氢钠水溶液和特戊酸碘甲酯，维持pH值5‑6，反应完毕后分层，收集有机层并加入乙醇，水洗分层，有机层补加乙醇后用无机碱调节pH值7‑8，分层，收集含有化合物Ⅲ的有机层；(...

【技术特征摘要】
1.一种盐酸头孢卡品酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)与无机酸水溶液反应：以BCN为起始原料，在溶剂中与无机酸水溶液反应至溶清，静置分层，弃去水层，收集含有化合物Ⅰ的有机层，并干燥；(2)脱Boc反应：取步骤(1)中得到的含有化合物Ⅰ的有机层，加入甲酸和浓盐酸，0-5℃反应，反应结束后水洗，分层，收集含有化合物Ⅱ的有机层；(3)与特戊酸碘甲酯反应：控制温度为10-30℃，向步骤(2)中得到的含有化合物Ⅱ的有机层中加入碳酸氢钠水溶液和特戊酸碘甲酯，维持pH值5-6，反应完毕后分层，收集有机层并加入乙醇，水洗分层，有机层补加乙醇后用无机碱调节pH值7-8，分层，收集含有化合物Ⅲ的有机层；(4)与稀盐酸反应：取步骤(3)中得到的含有化合物Ⅲ的有机层，减压浓缩至无液滴馏出，再加入溶媒，加稀盐酸调结晶，降温养晶，抽滤，干燥得盐酸头孢卡品酯；反应方程式如下：2.根据权利要求书1所述的一种盐酸头孢卡品酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中：溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、三氯乙烷、丙酮、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种的组合。3.根据权利要求书2所述的一种盐酸头孢卡品酯的合成方法，其特征在于，步骤(1)中：溶剂的体积毫升数是BCN质量克数的2-5倍。4.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：金联明，门万辉，罗云，石林，邹菁，
申请(专利权)人：湖北凌晟药业有限公司，武汉工程大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42