用于综合分析跨越多种肿瘤和种系外显子组的分子图谱的系统和方法技术方案

对患者的生物组学数据进行了分析，其中使用肿瘤和匹配的正常组织的序列或diff对象鉴定患者和疾病特异性突变，使用转录组学数据鉴定突变基因的表达水平，以及基于如此获得的生物组学数据的途径分析鉴定患病组织特定的途径特征。最显著地，许多不同的肿瘤具有共有的途径特征，因此肿瘤途径特征的鉴定可以显示能够进行当肿瘤分析仅基于肿瘤的解剖学类型时通常不会考虑的有效的治疗选择。

Systems and methods for comprehensive analysis of molecular maps spanning multiple tumor and exon group exons

The biologic data of the patients were analyzed using the sequence of tumors and matched normal tissues or diff objects to identify patients and disease specific mutations. The expression level of the mutant gene was identified using the transcriptional data, and the identification of the sick tissue based on the way of the obtained bioomics data was analyzed and identified. Characteristics of the way. Most notably, many different tumors have common pathway characteristics, so identification of tumor pathway features can show effective treatment options that can not be considered when tumor analysis is only based on the anatomic types of the tumor.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于综合分析跨越多种肿瘤和种系外显子组的分子图谱的系统和方法本申请要求2014年5月30日提交的、系列号为62/005766的美国临时申请的优先权益，并且该申请的内容以引用方式并入本文。
本专利技术的领域为计算生物组学，特别是本专利技术涉及跨越得自多个患者和肿瘤样品的大量肿瘤和种系外显子组的分子图谱分析。
技术介绍
背景描述包括可以用于理解本专利技术的信息。并非承认本专利技术提供的任何信息是现有技术或者与目前要求权益的本专利技术有关，或者并非承认明确或隐含引用的任何公开文献是现有技术。尽管临床上熟悉靶向有限突变数量的基因组学测试用作获得治疗的分子学信息的手段，但是特别需要更加综合性、非假设性且随机的分子学分析的能力来指导治疗决定，这些决定不偏离于传统的组织及组织的治疗解剖工作，或先验的假设：几百个DNA突变为癌症的驱动者。事实上，大部分的临床医生目前都面临这样的挑战：越来越难以跟上纷至沓来的快速进步的科学。在这种个性化医疗的时代中，接近800种药品处于靶向驱动肿瘤生长的特定蛋白质靶标的研发中。在对复杂如癌症的威胁生命的疾病作出决定的过程中，这种认知的超负荷可以具有显著的结果。目前，肿瘤学家最广泛使用的用于指导药品(靶向改变的蛋白质)治疗选择的方法是鉴定肿瘤样品中的基因DNA突变，其中利用多组少于500个的“可作用的”基因。此类可作用的基因通常由多种癌症的大规模研究来鉴定(例如参见NatureGenetics45,1127–1133(2013))。本专利技术中的所有出版物和申请均以引用方式并入，如同每一份单独的出版物或专利申请明确且单独地表明以引用方式并入。所并入参考文献中的术语的定义或使用与本专利技术提供的该术语的定义不一致或矛盾时，以本专利技术提供的该术语的定义为准，并且不使用参考文献中该术语的定义。不幸的是，目前依赖于肿瘤样品的基因分型来推导治疗决定很大程度上是基于以下假设：突变DNA的鉴定通常(由“DNA至蛋白质表达”)向下游翻译成由所选治疗所靶向的潜在的蛋白质途径中的变化，并且这些鉴定的DNA突变由此命名为是临床可作用的。然而，肿瘤基因组学中基因突变的大量分析未考虑突变的基因是否被转录，基因组学的改变是否是变体或疾病-驱动者，和/或此类突变的功能性环境如何，以及受此类突变影响的细胞中是否存在补偿性机制。因此，忽视上述缺点对所选突变进行分析可能导致多种假阳性、假阴性和不相关的结果，这转而可以误导患者的治疗。因此，仍需要改善的系统和方法以用于分子图谱的广泛分析。专利技术概述本专利技术的主题是生物组学分析的系统和方法，其中从多种不同的肿瘤样品中获得共有的途径特征。更优选地，生物组学分析包括肿瘤和匹配的正常组织的分析，以鉴定患者和肿瘤特异性改变，其可以使用转录组学数据进行进一步精炼。基于此类分析，接着准备治疗建议，所述治疗建议通常不依赖于解剖的肿瘤类型，而是考虑共有的途径特征的分子标志特征。在本专利技术的主题的一个方面中，本专利技术人考虑了鉴定肿瘤细胞的分子标志的方法，其包括使用分析仪接收来由各种大量患者的大量数据组的步骤，其中大量患者的至少2个(或者至少3个，或者至少5个)被诊断患有不同的肿瘤，并且其中各个数据组代表得自肿瘤和匹配的正常细胞的基因组学信息。在另一个步骤中，分析仪接收至少2个患者的转录组学信息，而在另一个步骤中，分析仪利用基因组学信息和转录组学信息鉴定至少2个患者的肿瘤细胞中共有的途径特征。在另一个步骤中，随后使用分析仪根据共有的途径特征来分配肿瘤细胞的分子标志，其中所述分子标志是不依赖于解剖的肿瘤类型而分配的，并且随后使用分析标志来制作或更新患者记录。不限于本专利技术的主题，通常考虑BAMBAM格式、SAMBAM格式、FASTQ格式或FASTA格式的数据库，并且通常优选数据库为BAMBAMdiff对象(diffobject)。因此，在另外所考虑的方面中，数据库通常优选包括突变信息、拷贝数信息、插入信息、缺失信息、定向信息和/或断裂点信息。关于基因组学信息，考虑了此类信息可以是完整的基因组学测序信息或外显子组测序信息，并且转录组学信息包括转录水平上的信息和/或序列信息。更通常地，转录组学信息覆盖得自肿瘤细胞的基因组学信息中所有外显子组的至少50％(或者至少80％)。此外，考虑在鉴定步骤中使用转录组学信息，以推断由突变基因编码的蛋白质的功能的降低或缺乏。因此，本专利技术人考虑共有的途径特征包括组成型激活的途径、功能性受损的途径以及失调途径，和/或共有的途径特征可以表征为突变的非功能蛋白质、突变的失调蛋白质、过表达的蛋白质或表达不足的蛋白质。在另一些优选的实施方案中，使用PARADIGM或以途径为中心的其他分析方法来实施鉴定步骤。此外，考虑了分子标志包括关于一个或多个途径元件的信息，特别是药品鉴定以及与一个或多个途径元件相互作用的类型。因此，应该领会的是，患者记录还可以包括基于肿瘤细胞的分子标志的治疗建议(例如对于患有第一肿瘤的第一患者的治疗建议可以基于与患有不同的第二肿瘤的第二患者共有的途径特征)。通过下文中优选实施方案的详细描述以及附图，本专利技术的主题的多个目标、特征、方面和益处将变得更明显，其中相同的数字代表相同的组分。附图简述图1为示出所选肿瘤“可作用基因”的频率分布的图。图2为与所选肿瘤的突变基因组DNA的RNA表达水平相关的图。图3为描绘所选肿瘤中所选致癌基因的主要组成分析的示例图。图4为描绘作为基因组重排的函数的存活时间的示例图。图5为描绘所选肿瘤的示例性断裂点分析的图表。图6为描绘基于过度激活的或激活不足的核心途径的途径活性簇的图。图7为描绘跨越多种肿瘤类型的成簇的途径活性的图。图8为描绘多种肿瘤类型的突变分布的示例图。专利技术详述以下描述包括可以用于理解本专利技术的信息。并非承认本专利技术提供的任何信息是现有技术或与本要求权益的专利技术相关，或者明确地或隐含引用的任何公开都是现有技术。本专利技术的主题提供了用于改善的多种肿瘤生物组学分析的装置、系统和方法。更具体而言，本专利技术人发现，通常通过对肿瘤和匹配的正常样品进行比较从而首先鉴定基因组学中患者和肿瘤相关的改变，可以显著地改善生物组学数据分析。一旦弄清这些差异，可以利用相同患者进一步的转录组学数据来鉴定改变的序列是否在肿瘤中表达。对如此获得的患者数据随后进行途径分析以鉴定肿瘤的途径特征，特别是与多种其他类型的肿瘤共有的肿瘤途径特征。应该容易领会的是，共有的途径特征可以用于预示治疗，其中使用由解剖上不相关的肿瘤(其尚未以其他方式鉴定)得到的一种或多种治疗模式。由不同的方面来看，不同的肿瘤类型共有途径特征，而与解剖的肿瘤类型无关，并且具有各自分子标志的共有途径特征的知识可以鉴定尚未用于特定肿瘤类型的药品治疗策略。因此，在本专利技术的主题的一个方面中，本专利技术人考虑了鉴定肿瘤细胞的分子标志的方法，特别是细胞信号传递途径的分子标志。最通常地，使用全集成的、基于云计算的超级计算机所驱动的基因组学和转录组学分析仪来实施鉴定和分析。应该注意的是，计算机所涉及的任何语言都应该读取，以包含计算装置的任何合适的组合，包括服务器、界面、系统、数据库、代理、智能体、引擎、控制器或者单独或共同运行的其他计算装置。应该领会计算装置包括处理器，其被构造成执行储存在有形的非临时性计算机可读储存介质(例如硬件、固态硬盘、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种鉴定肿瘤细胞的分子标志的方法，其包括：通过分析仪接收来自各种大量患者的大量数据组，其中所述大量患者的至少2个被诊断患有不同的肿瘤；其中各个数据组代表得自肿瘤和匹配的正常细胞的基因组学信息；通过所述分析仪接收所述至少2个患者的转录组学信息；通过所述分析仪，利用所述基因组学信息和所述转录组学信息，鉴定所述至少2个患者的肿瘤细胞中共有的途径特征；基于所述共有的途径信息，利用所述分析仪将分子标志分配给所述的肿瘤细胞，其中所述分子标志不依赖于解剖的肿瘤类型进行分配；以及使用所述分子标志来制作或更新患者记录。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.30 US 62/005,7661.一种鉴定肿瘤细胞的分子标志的方法，其包括：通过分析仪接收来自各种大量患者的大量数据组，其中所述大量患者的至少2个被诊断患有不同的肿瘤；其中各个数据组代表得自肿瘤和匹配的正常细胞的基因组学信息；通过所述分析仪接收所述至少2个患者的转录组学信息；通过所述分析仪，利用所述基因组学信息和所述转录组学信息，鉴定所述至少2个患者的肿瘤细胞中共有的途径特征；基于所述共有的途径信息，利用所述分析仪将分子标志分配给所述的肿瘤细胞，其中所述分子标志不依赖于解剖的肿瘤类型进行分配；以及使用所述分子标志来制作或更新患者记录。2.权利要求1所述的方法，其中所述大量数据组为BAMBAM格式、SAMBAM格式、FASTQ格式或FASTA格式。3.权利要求1所述的方法，其中所述大量数据组为BAMBAMdiff对象。4.权利要求1所述的方法，其中所述大量数据组包括突变信息、拷贝数信息、插入信息、缺失信息、定向信息和/或断裂点信息。5.权利要求1所述的方法，其中所述大量患者的至少3位患者被诊断患有不同的肿瘤。6.权利要求1所述的方法，其中所述大量患者的至少5位患者被诊断患有不同的肿瘤。7.权利要求1所述的方法，其中所述基因组学信息为完整的基因组测序信息。8.权利要求1所述的方法，其中所述基因组学信息为外显子组...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·Z·桑伯恩，C·J·瓦斯克，S·C·本茨，S·拉比扎德，P·颂雄，
申请(专利权)人：南托米克斯有限责任公司，河谷控股IP有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US