一种制备扑米酮杂质A的方法技术

一种制备扑米酮杂质A的方法，以苯基乙基丙二酸为原料，DMF作催化剂，在氯化试剂作用下进行氯化反应，反应结束蒸干溶剂得黄色油状液体即苯基乙基丙二酰氯，在一定的温度下将苯基乙基丙二酰氯滴加入氨水中，析出固体，反应结束后过滤洗涤固体，再用乙醇精制得到扑米酮杂质A精品。具体反应如下：

A method for the preparation of paracetamone impurity A

A method for the preparation of paracetamone impurity A, using phenyl ethyl malonic acid as raw material and DMF as catalyst, is chlorinated under the action of chlorination reagent, and the reaction ends the drying solvent to get a yellow oil like liquid, phenyl ethyl C two acyl chloride, and adding phenyl ethyl C two acyl chloride into ammonia water at a certain temperature to precipitate solid. After the reaction was finished, the washing solid was filtered and refined by A. The specific response is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种制备扑米酮杂质A的方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种制备扑米酮杂质A的方法。
技术介绍
扑米酮（CAS号：125-33-7）是一种无气味的白色结晶性粉末，化学名称：5-乙基-5-苯基-二氢-4,6（1H，5H）-嘧啶二酮，分子式C12H14N2O2，分子量325.42，味道略苦，无酸性，在乙醇中微溶。扑米酮为抗癫痫药，临床上主要用于癫痫阵挛性发作，单纯部分性发作和复杂部分性发作的单药或联合用药治疗。也用于特发性震荡和老年性震荡的治疗。药物杂质与药物的质量、安全性关系密切。欧洲药典和美国药典扑米酮质量标准中有A、B、C、D、E、F六项杂质，至今没有公开资料报道过杂质A（式1）的高效合成方法。式1
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种能为扑米酮的质量控制提供合格的对照品的制备扑米酮杂质A的方法。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为：一种制备扑米酮杂质A的方法，其创新点在于：经过苯基乙基丙二酰氯的合成，扑米酮杂质A粗品的合成和精制反应过程，完成扑米酮杂质A的制备，其合成路线为：所述具体制备方法如下：（1）苯基乙基丙二酰氯的合成：以苯基乙基丙二酸为原料，DMF作催化剂，在氯化试剂作用下进行氯化反应，70-110℃保温3h，反应结束后于80℃蒸干溶剂得黄色澄清油状液体即苯基乙基丙二酰氯；（2）扑米酮杂质A粗品的合成：将反应得到的苯基乙基丙二酰氯滴加入质量浓度为28%的氨水中，析出固体，滴完后于5-15℃保温2h，过滤，洗涤得目标产物扑米酮杂质A粗品；（3）精制：用有机溶剂精制扑米酮杂质A粗品，加热至65-70℃回流，溶清后用活性炭脱色30min，冰水冷却析晶，5-10℃析晶2h，过滤，冰乙醇淋洗抽干，得到白色固体，85℃烘干得到扑米酮杂质A精品。进一步的，所述DMF与苯基乙基丙二酸的质量比为0.015：1。进一步的，所述步骤（1）中氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷中的一种，所述氯化试剂与苯基乙基丙二酸的物质的量之比为6.5-7：1。进一步的，所述步骤（1）中反应结束后于75-110℃常压蒸馏至无液体滴出，再于-0.1MPa下减压蒸5-10min，并且蒸馏出的氯化试剂可继续作为氯化反应的溶剂。进一步的，所述步骤（2）中氨水与苯基乙基丙二酸的质量比为5.7：1。进一步的，所述步骤（2）中苯基乙基丙二酰氯滴加温度为5-20℃，滴加时间为30-50min。进一步的，所述步骤（3）中有机溶剂为乙醇或者质量浓度为95%乙醇中的一种，所述有机溶剂与粗品质量比为1.3-1.5：1。本专利技术的有益效果为：本专利技术提供了一种操作简单的制备扑米酮杂质A的方法，为扑米酮的质量控制提供合格的对照品；本专利技术方法路线短，后处理简单。制得的扑米酮杂质A的纯度较高（HPLC纯度达到98%以上），可应用于对照品研究。具体实施方式下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。实施例1在干燥洁净的500mL四口瓶中加入苯基乙基丙二酸63g，氯化亚砜250g搅拌，再加入1mL的DMF，升温至70-80℃回流，保温3h，反应完全后于水浴80℃常压蒸馏，无液体滴出时于-0.1MPa下减压蒸5min，蒸出的氯化亚砜回收。蒸干后得到黄色澄清油状液体苯基乙基丙二酰氯71.2g。在干燥洁净的1L四口瓶总加入质量浓度为28%的氨水400mL，降温，在5-20℃条件下滴加苯基乙基丙二酰氯，析出白色固体，30-50min滴毕，于5-15℃保温2h，过滤、洗涤得白色颗粒状固体，即扑米酮杂质A粗品，烘干53g。将该粗品溶于90mL质量浓度为95%的乙醇中，加热至65-70℃回流至完全溶解，溶清后加入活性炭脱色30min，热过滤，母液冰水浴冷却析晶，5-10℃保温2h，过滤，冰乙醇淋洗抽干，得到白色固体即扑米酮杂质A精品，85℃烘干，得到扑米酮杂质A42.1g。实施例2在干燥洁净的500mL四口瓶中加入苯基乙基丙二酸63g，实施例1中回收的氯化亚砜250g搅拌，再加入1mL的DMF，升温至70-80℃回流，保温3h，反应完全后于水浴80℃常压蒸馏，无液体滴出时再-0.1MPa下减压蒸5min。得到黄色澄清油状液体苯基乙基丙二酰氯70.8g。在干燥洁净的1L四口瓶总加入质量浓度为28%的氨水400mL，降温，在5-20℃条件下滴加苯基乙基丙二酰氯，析出白色固体，30-50min滴毕，于5-15℃保温2h，过滤、洗涤得白色颗粒状固体，即扑米酮杂质A粗品52.3g，将该粗品溶于90mL质量浓度为95%的乙醇中，加热至65-70℃至完全溶解，溶清后加入活性炭脱色30min，热过滤，母液冰水浴冷却析晶，5-10℃保温2h，过滤，冰乙醇淋洗抽干，得到白色固体即扑米酮杂质A精品，85℃烘干，得到扑米酮杂质A41.4g。实施例3在干燥洁净的500mL四口瓶中加入苯基乙基丙二酸63g，三氯氧磷300g搅拌，再加入1mL的DMF，升温至100-110℃回流，保温3h，反应完全后于水浴110℃常压蒸馏，无液体滴出时于-0.1MPa下减压蒸馏5min，蒸出的三氯氧磷回收。得到黄色澄清油状液体苯基乙基丙二酰氯69.5g。在干燥洁净的1L四口瓶总加入的质量浓度为28%的氨水400mL，降温，在5-20℃条件下滴加苯基乙基丙二酰氯，析出白色固体，30-50min滴毕，于5-15℃保温2h，过滤、洗涤得白色颗粒状固体，即扑米酮杂质A粗品51.4g，将该粗品溶于90mL质量浓度为95%的乙醇中，加热至65-70℃回流至完全溶解，加入活性炭脱色30min，热过滤，母液冰水浴冷却析晶，5-10℃保温2h，过滤，少量冰乙醇淋洗抽干，得到白色固体即扑米酮杂质A精品，85℃烘干，得到扑米酮杂质A40.8g。实施例4在干燥洁净的500mL四口瓶中加入苯基乙基丙二酸63g，三氯化磷280g搅拌，再加入1mL的DMF，升温至70-80℃回流，保温3h，反应完全。于水浴80℃常压蒸馏，无液体滴出时再-0.1MPa下减压蒸馏5min，蒸出的三氯化磷回收。得到黄色澄清油状液体苯基乙基丙二酰氯67.6g。在干燥洁净的1L四口瓶总加入质量浓度为28%的氨水400mL，降温，在5-20℃条件下滴加苯基乙基丙二酰氯，析出白色固体，30-50min滴毕，于5-15℃保温2h，过滤、洗涤得白色颗粒状固体，即扑米酮杂质A粗品47.8g，将该粗品溶于90mL质量浓度为95%的乙醇中，加热至65-70℃回流至完全溶解，溶清后加入活性炭脱色30min，热过滤，母液冰水浴冷却析晶，5-10℃保温2h，过滤，冰乙醇淋洗抽干，得到白色固体即扑米酮杂质A精品，85℃烘干，得到扑米酮杂质A38.2g。实施例1-4制得的扑米酮杂质A的理化指标如表1所示。表1实施例1-4制得的扑米酮杂质A的理化指标实施例1实施例2实施例3实施例4外观白色固体白色固体白色固体白色固体总收率67.4%66.5%65.4%61.1%纯度98.5%98.3%98.6%98.5%熔点119-121℃118-121℃118-120℃119-121℃注：外观以目力测试；纯度通过液相色谱仪测定；熔点以GB/T28724-2012标准测定。结论：由表1可知，由实施例1-4制得的扑米酮杂质A的纯度较高（HPLC本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备扑米酮杂质A的方法，其特征在于：经过苯基乙基丙二酰氯的合成，扑米酮杂质A粗品的合成和精制反应过程，完成扑米酮杂质A的制备，其合成路线为：

【技术特征摘要】
1.一种制备扑米酮杂质A的方法，其特征在于：经过苯基乙基丙二酰氯的合成，扑米酮杂质A粗品的合成和精制反应过程，完成扑米酮杂质A的制备，其合成路线为：所述具体制备方法如下：（1）苯基乙基丙二酰氯的合成：以苯基乙基丙二酸为原料，DMF作催化剂，在氯化试剂作用下进行氯化反应，70-110℃保温3h，反应结束后于80℃蒸干溶剂得黄色澄清油状液体即苯基乙基丙二酰氯；（2）扑米酮杂质A粗品的合成：将反应得到的苯基乙基丙二酰氯滴加入质量浓度为28%的氨水中，析出固体，滴完后于5-15℃保温2h，过滤，洗涤得目标产物扑米酮杂质A粗品；（3）精制：用有机溶剂精制扑米酮杂质A粗品，加热至65-70℃回流，溶清后用活性炭脱色30min，冰水冷却析晶，5-10℃析晶2h，过滤，冰乙醇淋洗抽干，得到白色固体，85℃烘干得到扑米酮杂质A精品。2.根据权利要求1所述的一种制备扑米酮杂质A的方法，其特征在于：所述DMF与苯基乙基丙二酸的质量比为0.015：1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李淑芬，周莉莉，顾健波，沈小娟，滕飞，
申请(专利权)人：精华制药集团南通有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32