【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，特别涉及一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体及其制备方法。
技术介绍
1、三磷酸核苷又称核苷三磷酸(ntp)，是核苷酸的几种主要结构之一，先由嘌呤或嘧啶碱基与核糖形成核苷缩合物，核糖上的五位羟基再与三聚磷酸成脂，形成一种含有三个磷酸基团的核苷酸结构。三磷酸核苷是dna和rna的构建模块，作为基因复制、转录、转译的物质基础，也作为细胞反应的能量来源，并参与信号传导途径。
2、在现代分子生物学和医药研究中，三磷酸核苷有着广泛而重要的应用。然而，天然的三磷酸核苷通常在生物体细胞内合成，鉴于其在细胞中的重要性，三磷酸核苷的合成和降解受到生物体内部严格的控制，只有少数的三磷酸核苷可以通过生物工程的方法进行工业化生产。因此，依靠天然渠道获取的三磷酸核苷的数量显然无法满足目前市场的急切需求。
3、有关三磷酸核苷化学合成的研究已经开展并建立了多种可实施的工艺方法，目前常用的三磷酸核苷合成方法包括“一锅三步法”“水杨酸亚磷酰氯法”“磷酰胺法”等等，但由于三磷酸核苷自身及其合成原料的特殊物理化学性质，存在副反应较多、极性差异大、杂质纯化难、产物易分解等多项技术难点，需要积极研究探寻新的合成线路。但是如何设计并实施一种通用和高效的三磷酸核苷化学合成方法依然是研究的难点所在，在而且研发新合成技术的过程中，反应涉及的各种中间体及其相应的制备方法作为合成工艺的研究基础，其重要性和技术价值不言而喻。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱
2、一方面，本专利技术提供一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体，中间体的化学结构式具体如下：
3、
4、另一方面，本专利技术提供一种如权利要求的一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
5、步骤a：将5-氟-3’-o-乙酰基-2’-脱氧尿苷和bis-o-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺溶解于有机溶剂得到反应混合物，并在室温下滴加活化剂进行活化；
6、步骤b：在反应混合物中加入氧化剂进行氧化，通过减压蒸除溶剂后提纯获取单磷酸盐；
7、步骤c：将制备获取的单磷酸盐溶于水解溶剂中，搅拌、过滤悬浮液后采取减压蒸馏的方式去除挥发物，得到一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体的制备方法的水溶液。
8、作为一种可实现的优选方式，5-氟-3’-o-乙酰基-2’-脱氧尿苷、bis-o-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺、活化剂和氧化剂的物质的量之比为1.0:1.5:1.2:1.5。
9、作为一种可实现的优选方式，步骤a中的有机溶剂选用四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、石油醚中的一种或多种混合。
10、作为一种可实现的优选方式，步骤a中的活化剂为dci活化剂，dci活化剂为乙腈，在室温下滴加dci活化剂，滴加时间为10-30分钟，优选20分钟。
11、作为一种可实现的优选方式，步骤b具体包括：将反应混合物搅拌混合后冷却，再加入氧化剂进行氧化，经过氧化后的混合物通过减压蒸除溶剂后提纯获取单磷酸盐，其中，搅拌时间为1-3小时，优选1小时，冷却温度为0-40℃，氧化剂为叔丁基过氧化氢。
12、作为一种可实现的优选方式，步骤b中的提纯获取单磷酸盐的方法为采用柱层析法，具体步骤包括：
13、采用纯二氯甲烷冲洗柱子，将大量杂质冲洗下来；
14、采用二氯甲烷与甲醇体积之比为100：0.5的混合溶液将柱子冲洗至无杂质点；
15、采用二氯甲烷与甲醇体积之比为100：1的混合溶液过柱，收集产品；
16、最后用二氯甲烷与甲醇体积之比为100：2的混合溶液将剩余杂质冲洗下来。
17、作为一种可实现的优选方式，步骤c中的水解溶剂为甲醇、三乙胺两者中的一种或多种，或甲醇、三乙胺与水的混合溶剂，其中，甲醇：三乙胺：水＝1:1:1。
18、作为一种可实现的优选方式，步骤c将制备获取的单磷酸盐溶于水解溶剂中，搅拌、过滤悬浮液后采取减压蒸馏的方式去除挥发物，其中搅拌条件为：在室温下进行搅拌，搅拌时间为搅拌时间为24-72小时，优选24小时。
19、应当予以说明地，本申请的化学反应方程式为：
20、
21、上述化学方程式中，式i为5-氟-3’-o-乙酰基-2’-脱氧尿苷；式ii为bis-o-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺；式iii为5-氟-3’-o-乙酰基-2’-脱氧-bis-o-(9h-芴-9-甲基)-磷酸酯；式ⅳ为fdu-5’-单磷酸。化学式中的t-buooh代表叔丁基过氧化氢，et3n为三乙胺。
22、本专利技术的有益效果：
23、与现有技术相比，本专利技术的优点在于：
24、1)克服现有工艺步骤复杂、成本高、合成困难、纯度低的缺点，中间体结构稳定，纯度高；
25、2)缩合、氧化工艺得到了核磁、质谱确证，采用柱层析方法可得到含量95％以上的氧化物中间体；
26、3)填补现有三磷酸核苷中间体相关合成方法的空白，可应用于后续的三磷酸核苷合成工艺研究，为其进一步的用途研发打下基础。
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1.一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体，其特征在于，所述中间体的C9H11FN2O8P-，化学结构式具体如下：
2.一种如权利要求1所述的一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体的制备方法，其特征在于，所述5-氟-3’-O-乙酰基-2’-脱氧尿苷、Bis-O-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺、活化剂和氧化剂的物质的量之比为1.0:1.5:1.2:1.5。
4.根据权利要求2所述的一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的有机溶剂选用四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、石油醚中的一种或多种混合。
5.根据权利要求2所述一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的活化剂为dci活化剂，所述dci活化剂为乙腈，在室温下滴加dci活化剂，滴加时间为10-30分钟。
6.根据权利要求2所述的一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体的制
7.制备权利要求2中所述的一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的提纯获取单磷酸盐的方法为采用柱层析法，具体步骤包括：
8.根据权利要求2所述的一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤c中的水解溶剂为甲醇、三乙胺两者中的一种或多种，或甲醇、三乙胺与水的混合溶剂，其中，甲醇：三乙胺：水＝1:1:1。
9.根据权利要求2所述的一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤c将制备获取的单磷酸盐溶于水解溶剂中，搅拌、过滤悬浮液后采取减压蒸馏的方式去除挥发物，其中搅拌条件为：在室温下进行搅拌，搅拌时间为搅拌时间为24-72小时。
...【技术特征摘要】
1.一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体，其特征在于，所述中间体的c9h11fn2o8p-，化学结构式具体如下：
2.一种如权利要求1所述的一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体的制备方法，其特征在于，所述5-氟-3’-o-乙酰基-2’-脱氧尿苷、bis-o-(9h-芴-9-甲基)-n,n-二异丙基氨基磷酰胺、活化剂和氧化剂的物质的量之比为1.0:1.5:1.2:1.5。
4.根据权利要求2所述的一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的有机溶剂选用四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、石油醚中的一种或多种混合。
5.根据权利要求2所述一种5-氟尿嘧啶三磷酸脱氧核苷关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的活化剂为dci活化剂，所述dci活化剂为乙腈，在室温下滴加dci活化剂，滴加时间为10-30分钟。
6.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴玉祥，袁拥军，滕飞，荀校，吴子睿，
申请(专利权)人：精华制药集团南通有限公司，
类型：发明
国别省市：
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