【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于小分子化合物领域，涉及一种含有2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮骨架的化合物及其应用。
技术介绍
1、非酒精性脂肪肝病(none alcoholic fatty liver disease,nafld)是不过量饮酒的患者肝脏中脂肪的堆积。nafld从组织病变程度上可分为单纯性脂肪肝(simple fattyliver,sfd)以及由其演变的非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,nash)和肝硬化(liver cirrhosis,lc)。根据相关研究，在慢性肝病的病程中，sfd较少比例直接发展为中晚期肝病，而nash则是nafld发展为lc乃至进一步发展为肝癌的必经之路。而一旦确诊nash后10年内发展为肝纤维化的发病率超过50％，发展为肝硬化的发病率高达25％，严重威胁人类健康。截止目前，尚未有药物获批用于nash的治疗，仅有数个药物在进行临床研究。
2、过去人们一直认为细胞坏死是一种意外而不受调控的非程序性细胞死亡。然而近些年来随着对细胞死亡机制的深入研究发现，细胞坏死在某些情况下也是受到主动调控的，这种细胞死亡途径被称为程序性坏死(necroptosis)。2005年，degterev等人发现，当细胞受到肿瘤坏死因子-α(tnf-α)刺激后加入广谱caspase抑制剂zvad.fmk，小分子necrostatin-1(nec-1)则可以特异性阻断坏死的发生。2008年，degterev等人进一步发现，受体相互作用蛋白激酶1(ripk1)是nec-1的作用靶点
3、ripk1位于细胞质，表达于脑、心、肝、肾、脾、小肠、淋巴腺等多种组织中，其表达可被t细胞活化和激活的tnf所诱导。ripk1同时具有促细胞存活的支架功能和促细胞凋亡、坏死性凋亡的激酶活性。在caspase-8活性较低情况下形成坏死小体，继而诱导ripk3自磷酸化，并进一步活化mlkl，从而触发mlkl低聚、膜易位和细胞破裂，释放大量损伤相关分子模式(dangerous-related molecularpatterns,damps)，并最终引发一系列炎症反应。
4、ripk1抑制剂与多种人类疾病密切相关，是目前药物开发的主要靶点。ripk1抑制剂可用于治疗溃疡性结肠炎、牛皮癣和类风湿性关节炎等炎症性疾病；阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症等神经退行性疾病。目前，一些ripk1抑制剂正处于治疗类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和牛皮癣的临床试验，并未表现出不良反应。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种含有2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮骨架的化合物在制备治疗非酒精性脂肪肝病药物中的应用。
2、本专利技术的目的可通过以下技术方案实现：
3、式i所示的化合物，
4、
5、本专利技术所述的化合物的制备方法，反应路线如下：
6、
7、作为本专利技术的一种优选，所述的制备方法包含以下步骤：
8、步骤a：在氮气保护下，将n-boc-4-哌啶甲酸甲酯溶于thf，在-70℃～-80℃下缓慢滴加lda的thf溶液，滴加完成后在-70℃～-80℃反应，缓慢滴加溴乙腈，在-70℃～-80℃继续反应，后缓慢升至室温反应，反应结束后加入饱和氯化铵淬灭反应液，加入乙酸乙酯萃取，用水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥；柱层析纯化，得到式1.2所示的1-(叔丁氧羰基)-4-(氰甲基)哌啶-4-羧酸；
9、步骤b：在氢气加压下，将1-(叔丁氧羰基)-4-(氰甲基)哌啶-4-羧酸溶于甲醇，加入雷尼镍，加热至回流反应，反应结束后抽滤并使用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得到式1.3所示的1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
10、步骤c：将1-氧代-2,8-二氮杂螺[4,5]癸烷-8-甲酸叔丁酯溶于10ml乙腈，加入氢氧化钠和2,5-二氟溴苄，室温下反应，tlc监测反应完全后，旋干，向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，之后用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化，得到式1.4所示的2-(2,5-二氟苄基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯；
11、步骤d：将2-(2,5-二氟苄基)-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯溶于二氯甲烷，加入氯化氢二氧六环溶液，室温下反应，tlc监测反应完全后，将反应液浓缩至干燥，得到式1.5所示的2-(2,5-二氟苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮，直接用于下步反应；
12、步骤e：将2-(2,5-二氟苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮溶于二氯甲烷中，加入edci，hobt，dipea，活化0.5-2h，再加入2-溴噻唑-5-羧酸，室温搅拌8-11h，反应完成后，向反应液中加入二氯甲烷稀释，并使用饱和氯化铵溶液洗涤，随后分别用纯水及饱和食盐水进行洗涤，经无水硫酸钠干燥后，使用柱层析纯化，得到式i所示的8-(2-溴噻唑-5-羰基)-2-(2,5-二氟苄基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。
13、本专利技术所述的化合物在制备治疗非酒精性脂肪肝病药物中的应用。
14、一种含有本专利技术所述的化合物的组合物，以本专利技术所述的化合物为有效成分。
15、作为本专利技术的一种优选，所述的组合物还包含用于治疗非酒精性脂肪肝病的其他药物。
16、作为本专利技术的一种优选，所述的组合物还包含药用辅料。
17、作为本专利技术的一种优选，所述的药物组合物被制备成片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针或针剂中的任意一种剂型。
18、有益效果：
19、本专利技术提供了式i所示的结构新颖、活性显著、成药性良好的化合物，发现该化合物能够抑制ripk1激酶活性，且该化合物对nash的作用效果良好，证实ripk1成为新的治疗药物靶标，为开发新的抗nash药物提供了新的方法。
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1.式I所示的化合物，
2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于反应路线如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
4.权利要求1所述的化合物在制备治疗非酒精性脂肪肝病药物中的应用。
5.一种含有权利要求1所述的化合物的组合物，其特征在于以权利要求1所述的化合物为有效成分。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于所述的组合物还包含用于治疗非酒精性脂肪肝病的其他药物。
7.根据权利要求5或6所述的组合物，其特征在于所述的组合物还包含药用辅料。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物被制备成片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针或针剂中的任意一种剂型。
【技术特征摘要】
1.式i所示的化合物，
2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于反应路线如下：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
4.权利要求1所述的化合物在制备治疗非酒精性脂肪肝病药物中的应用。
5.一种含有权利要求1所述的化合物的组合物，其特征在于以权利要求1所述的化合物为有效成分。...
【专利技术属性】
技术研发人员：王进欣，邱倩如，申慧珍，钮奥，李婷，王可，郭琦，董海娟，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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