【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种合成硼酸酯噻喃烯烃环化合物，例如4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2h-噻喃1,1-二氧化物的方法，属于药物中间体合成领域。
技术介绍
1、环烯基结构广泛存在于新研发或已上市药物中，硼酸酯噻喃烯烃环化合物例如：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2h-噻喃1,1-二氧化物常常作为一个重要的结构单元被引入到药物分子中，或是用来进行偶联反应后得到具有药物活性的化合物。作为该类结构的前体，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2h-噻喃1,1-二氧化物的合成文献报道很少，且都不可避免地需要超低温操作和柱层析纯化，这样很大程度上限制了其工业化方面的应用。
2、专利wo2019081343a1中公开了中间体的制备方法，该方法收率较低，只有27％，重复性差，不利于工业放大，其制备方法如下：
3、
4、专利wo2005073206a1中公开了相似中间体的制备方法，该方法四氢吡(噻)喃-4-酮在n-buli条件下，超低温与phntf2反应生成烯基三氟磺酸酯，随后在金属钯催化条件下suzuki偶联后得到产品合成路线如下：
5、
6、专利wo2009100282a1中公开了相似中间体的制备方法，该方法四氢吡(噻)喃-4-酮在lda条件下，超低温与phntf2反应生成烯基三氟磺酸酯，随后在金属钯催化条件下suzuki偶联后得到产品合
7、
8、在上述方法中，反应需要超低温，使用n-buli、lda等危险金属试剂，后处理复杂，柱层析纯化等不利因素，这些直接影响了放大生产效率。
技术实现思路
1、针对现有技术的缺陷，本专利技术提供一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物的制备方法，该方法制备的中间体方法简单、高效，降低成本，利于生产。
2、为实现上述技术目标，本专利技术采用以下技术方案：
3、本专利技术第一方面提供一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物d的制备方法，反应如下：
4、
5、其中：x选自cl、br；
6、包含如下步骤：
7、将式c化合物，在钯催化剂、有机膦配体和碱存在下，与频哪醇硼烷进行偶联反应得到式d化合物。
8、作为本专利技术的进一步改进，所述钯催化剂选自pd(pph3)4，pd(dppf)cl2，pd(oac)2，pd(pph3)2cl2，pd2(dba)3，pd(dba)2，pdcl2，xphospdg2,ruphospdg2，sphospdg2，tbubrettphospdg2，xphospdg3,ruphospdg3，sphospdg3，tbubrettphospdg3等中的一种或多种；
9、作为本专利技术的进一步改进，所述偶联反应中式c化合物与钯催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.2)，优选为1:(0.01～0.08)，进一步优选为1:(0.01～0.03)；
10、作为本专利技术的进一步改进，所述有机膦配体选自三叔丁基膦、三苯基膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、三环己基膦四氟硼酸盐、双(2-二苯基膦)苯醚等中的一种或多种；
11、作为本专利技术的进一步改进，所述偶联反应中式c化合物与有机膦配体的摩尔比为1:(0.01～0.2)，优选为1:(0.02～0.06)；进一步优选为1:(0.03～0.05)；
12、作为本专利技术的进一步改进，所述碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙胺等有机碱中的一种或多种；无机碱选自碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸铯，磷酸钾，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等无机碱中的一种或多种；
13、作为本专利技术的进一步改进，所述偶联反应中式c化合物与碱的摩尔比为1:(2～5)，优选为1:(2～3)；
14、作为本专利技术的进一步改进，所述偶联反应中式c化合物与频哪醇硼烷的摩尔比为1:(1.0～1.5)，优选为1:(1.05～1.3)；
15、作为本专利技术的进一步改进，所述偶联反应在适宜的反应溶剂中进行；
16、作为本专利技术的进一步改进，所述偶联反应中反应溶剂的体积用量(ml)为式c化合物质量用量(g)的5～20倍，优选为10～15倍；
17、作为本专利技术的进一步改进，所述反应溶剂选自有机溶剂或水与有机溶剂混合溶剂中反应；
18、作为本专利技术的进一步改进，所述有机溶剂选自2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六环，四氢呋喃，甲苯，乙腈，二甲亚砜，n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
19、作为本专利技术的进一步改进，所述反应温度为50～110℃，优选60～90℃，更优选65～85℃；
20、作为本专利技术的进一步改进，所述反应时间为0.5～5h，优选为1～3h。
21、作为本专利技术的进一步改进，所述后处理方法为反应完后，蒸馏浓缩；可选择性地进行活性炭脱色纯化，例如加入乙酸乙酯，适量活性炭，室温或20-30℃下脱色1h以上，抽滤，滤液浓缩，得到固体。
22、本专利技术第二方面提供一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物d的制备方法，反应式如下所示：
23、
24、其中：x选自cl、br；
25、包括如下步骤：
26、(1)将式b化合物，在有机溶剂中，氧化剂存在下进行氧化反应得到式c化合物；
27、(2)将式c化合物，在钯催化剂、有机膦配体和碱存在下，与频哪醇硼烷进行偶联反应得到式d化合物。
28、本方案中步骤(2)的制备方法如前本专利技术第一方面所述。
29、作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(1)氧化剂选自氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、过氧单磺酸钾、过硫酸氢钾、高锰酸钾、次氯酸钠等中的一种或多种；
30、作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(1)可选择性在过滤液中加入氧化剂，例如分批多次将反应液过滤，在滤液中加入的方式；
31、作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(1)在过滤液中加入氧化剂，例如分批多次将反应液过滤，在滤液中加入过氧单磺酸钾；
32、作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(1)氧化反应中式b化合物与氧化剂的摩尔比为1:(2～10)，优选为1:(5～7)；
33、作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(1)有机溶剂选自四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六环，二氯甲烷，丙酮，甲苯，乙腈，二甲亚砜，n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一种或多种；
34、作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(1)氧化反应中有机溶剂的体积用量(ml)为式b化合物质量用量(g)的5～20倍，优选为6～10倍；
35、作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(1)反应温度为10～60℃，优选20～40℃。...
【技术保护点】
1.一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物D的制备方法，反应如下：
2.一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物D的制备方法，反应式如下所示：
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述钯催化剂选自Pd(PPh3)4，
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述有机膦配体选自三叔丁基膦、三苯基膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、三环己基膦四氟硼酸盐、双(2-二苯基膦)苯醚等中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙胺等有机碱中的一种或多种；无机碱选自碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸铯，磷酸钾，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等无机碱中的一种或多种。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述偶联反应在适宜的反应溶剂中进行，所述反应溶剂选自有机溶剂或水与有机溶剂混合溶剂中反应；
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述偶联反应其满足以下条件中的一种或多种：
8.根据权利要求1或2所述的制备方
9.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述氧化反应的氧化剂选自氯过氧苯甲酸、双氧水、过氧乙酸、过氧单磺酸钾、过硫酸氢钾、高锰酸钾、次氯酸钠等中的一种或多种。
10.根据权利要求2或9所述的制备方法，其特征在于：所述氧化反应其满足以下条件中的一种或多种：
...【技术特征摘要】
1.一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物d的制备方法，反应如下：
2.一种硼酸酯噻喃烯烃环化合物d的制备方法，反应式如下所示：
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述钯催化剂选自pd(pph3)4，
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述有机膦配体选自三叔丁基膦、三苯基膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、三环己基膦四氟硼酸盐、双(2-二苯基膦)苯醚等中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述碱选自有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙胺等有机碱中的一种或多种；无机碱选自碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸铯，磷酸钾，氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等无机碱中的一种或多种。
6.根据权利要求1或2所述的制...
【专利技术属性】
技术研发人员：王宪宁，马振标，杨成武，陈永刚，高强，郑保富，
申请(专利权)人：山东成武泽大泛科化工有限公司，
类型：发明
国别省市：
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