【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及放射性药物，具体涉及靶向gpc3多肽探针及其在制备诊疗放射性药物中的应用。
技术介绍
1、恶性肿瘤的发生发展日益威胁着人类的生命，已成为一个严重的社会问题。恶性肿瘤已成为人类死亡的第一位或第二位原因，我国恶性肿瘤在各种死因中已经排在第二位，且肿瘤死亡率呈明显上升趋势。很多恶性肿瘤在确诊时已处于中晚期。因此，实现恶性肿瘤的早期诊断和精准治疗具有深远的临床意义。磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(gpc3)在正常组织脏器几乎不表达，但是在多种恶性肿瘤(如肝癌、黑色素瘤、肺鳞状细胞癌、肾母细胞瘤等)表达[1]。就肝癌(hcc)来说，gpc3在hcc中显著高表达，并且与hcc的临床预后高度相关[2]；有研究证实，gpc3通过激活wnt信号通路介导肝细胞恶变并促进hcc生长，与hcc的临床预后高度相关[3]。因此，gpc3作为阳性表达gpc3肿瘤的特异性标记物，有望成为肿瘤可视化精准诊疗的重要靶标。
2、近年来，靶向gpc3的放射性标记探针主要集中在抗体类探针和多肽类探针[4-9]。gpc3单克隆抗体对hcc具有良好的亲和力和特异性，89zr标记的gpc3单克隆抗体可以显示hcc肿瘤组织[4-5]。但抗体具有分子量较大、价格昂贵、标记困难、体内清除较慢、潜在的免疫原性等缺陷。相比之下，多肽具有低分子量、低免疫源性、易于合成、修饰和放射性标记、肿瘤穿透性好等优点。已报道的靶向gpc3多肽探针有99mtc-hpg、[18f]alf-nota-tj12p2和[68ga]dota-f3、[18f]alf-gp2633等[6-9]；这
3、既往研究表明，采用结合血浆白蛋白基和适当的连接子修饰的放射性标记探针可以延长血液循环时间从而提高肿瘤组织摄取和延长肿瘤组织滞留，改善药代动力学特性[10]。本专利技术对药效基团多肽gpc3p(gggrdnrlnvggtyflttrq)进行结合血浆白蛋白剂和鳌合剂修饰后，用多种放射性核素标记制备靶向gpc3多肽探针，以克服现有靶向gpc3多肽探针在肿瘤诊疗中的不足，以达到改善其药代动力学特性的同时提高肿瘤病灶摄取和延长肿瘤病灶滞留时间的目的。
技术实现思路
1、为了解决现有技术，本专利技术提供了全新的靶向gpc3多肽探针。本专利技术通过优化化学结构，提高靶向性和改善药代动力学特性，克服现有靶向gpc3多肽探针肿瘤摄取较低、肿瘤滞留时间较短、药代动力学特性较差等不足，设计构建了具有优良药代动力学特性的新型靶向gpc3多肽探针[mn+-q]-r-gpc3p，提高了gpc3阳性表达的肿瘤组织的摄取程度及延长肿瘤组织的滞留时间。本专利技术提供了标记简单、可实现自动化高产率放射合成靶向gpc3多肽探针新技术，也提供了这些探针前体原料的制备方法；本研究进一步提供了这些多肽探针在肿瘤诊疗中的用途。
2、一方面，本专利技术提供了一种靶向gpc3多肽探针前体，其中，所述多肽探针前体具有式i所述的结构：
3、
4、其中，
5、q为螯合基团；
6、r为4-(对甲基苯基)丁酰基或4-(对碘苯基)丁酰基；
7、w为药效基团多肽gpc3p。
8、在一些实施例中，所述螯合基团选自：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-n’,n”n”’-三乙酸基-n-乙酰基(dota)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷,1-(戊二酸)-4,7,10-三乙酸(dotaga)、1,4,7-三氮杂环九烷基-n’,n”-二乙酸基-n-乙酰基(nota)、2s-(4-异硫氰基苄基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(p-scn-bn-nota)，1,4,7-三氮杂环壬烷-n-戊二酸-n',n"-二乙酸(nodaga)或1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二乙酸-甲基苯基乙酸(noda-mpaa)螯合剂形成的基团；优选地，所述螯合基团选自：
9、或p-scn-bn-nota。
10、在一些实施例中，w为：药效基团多肽gpc3p：gggrdnrlnvggtyflttrq。
11、在一些实施例中，w为：
12、
13、另一方面，本专利技术还提供了一种靶向gpc3多肽探针，其为本专利技术所述的多肽探针前体与放射性离子螯合反应获得，所述放射性离子具有本专利技术所述的定义。
14、另一方面，本专利技术还提供了一种靶向gpc3多肽探针，其具有式ii所示的结构，
15、
16、其中，q、w、r具有本专利技术所述的定义；
17、mn+为放射性离子。
18、在一些实施例中，所述放射性离子选自18f、51cr、67ga、68ga、111in、99mtc、186re、188re、139la、140la、175yb、153sm、166ho、88y、90y、149pm、165dy、169er、177lu、47sc、142pr、159gd、212bi、213bi、72as、72se、97ru、109pd、105rh、101mrh、119sb、128ba、123i、124i、131i、197hg、211at、151eu、153eu、169eu、201tl、203pb、212pb、64cu、67cu、188re、186re、198au、225ac、227th和199ag形成地离子。
19、在一些实施例中，所述放射性元素选自18f、68ga、177lu、和64cu形成的离子。
20、在一些实施例中，所述放射性离子选自68ga3+、[al18f]2+、64cu2+和177lu3+。
21、另一方面，本专利技术还提供了一种靶向gpc3多肽探针前体的制备方法，其中，通过靶向gpc3多肽修饰lys后形成gpc3p-lys，再分别与螯合剂和结合血浆白蛋白基反应，获得靶向gpc3多肽探针前体，其中所述结合血浆白蛋白基为4-(对碘苯基)丁酸或4-(对甲基苯基)丁酸；其中，靶向gpc3多肽探针前体具有本专利技术所述的结构。
22、和结合血浆白蛋白基4-(对碘苯基)丁酸(ipb)反应形成4-(对碘苯基)丁酰基的取代；和结合血浆白蛋白基4-(对甲基苯基)丁酸(mpb)反应形成4-(对甲基苯基)丁酰基的取代。
23、一种靶向gpc3多肽探针前体，其中，所述多肽探针前体具有式i所述的结构：
24、
25、其中，q、r、w具有本专利技术所述的定义。
26、所述螯合剂选自1,4,7,10-四氮杂环十二烷-n’,n”n”’-三乙酸基-n-乙酰基(dota)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷,1-(戊二酸)-4,7,10-三乙酸(dotaga)、1,4,7-三氮杂环九烷基-n’,n”-二乙酸基-n-乙酰基(nota)、2s-(4-异硫氰基苄基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(p-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种靶向GPC3多肽探针前体，其中，所述多肽探针前体具有式I所述的结构：
2.根据权利要求1所述的多肽探针前体，其特征在于，所述螯合基团选自：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-N’,N”N”’-三乙酸基-N-乙酰基(DOTA)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷,1-(戊二酸)-4,7,10-三乙酸(DOTAGA)、1,4,7-三氮杂环九烷基-N’,N”-二乙酸基-N-乙酰基(NOTA)、2S-(4-异硫氰基苄基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(p-SCN-Bn-NOTA)，1,4,7-三氮杂环壬烷-N-戊二酸-N',N"-二乙酸(NODAGA)或1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二乙酸-甲基苯基乙酸(NODA-MPAA)螯合剂形成的基团；优选地，所述螯合基团选自：
3.根据权利要求1所述的多肽探针前体，其特征在于，
4.一种靶向GPC3多肽探针，其具有式II所示的结构，
5.根据权利要求5所述的多肽探针，其特征在于，
6.一种靶向GPC3多肽探针前体的制备方法，其中，将靶向GPC3多肽修饰Lys后形成
7.一种靶向GPC3多肽探针的制备方法，其中，靶向GPC3多肽探针前体与放射性离子盐在酸性溶剂中加热反应获得靶向GPC3多肽探针；其中，放射性离子盐为权利要求5所述放射性离子的盐；优选地，放射性离子盐选自68GaCl3、[Al18F]2+盐、64CuCl2、177Lu离子盐。
8.一种试剂盒，其包含权利要求4至5任一项所述的多肽探针。
9.一种肿瘤PET或SPECT显像剂，其特征在于，包括权利要求4-5任一项所述靶向GPC3多肽探针。
10.权利要求4-5任一项所述靶向GPC3多肽探针在制备肿瘤PET显像剂、肿瘤SPECT显像剂中的应用，或用于肿瘤疗效评价，或在制备肿瘤肽靶向放射性核素治疗探针中的应用；优选地，所述肿瘤包括GPC3阳性表达的肿瘤(比如肝癌等)。
...【技术特征摘要】
1.一种靶向gpc3多肽探针前体，其中，所述多肽探针前体具有式i所述的结构：
2.根据权利要求1所述的多肽探针前体，其特征在于，所述螯合基团选自：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-n’,n”n”’-三乙酸基-n-乙酰基(dota)、1,4,7,10-四氮杂环十二烷,1-(戊二酸)-4,7,10-三乙酸(dotaga)、1,4,7-三氮杂环九烷基-n’,n”-二乙酸基-n-乙酰基(nota)、2s-(4-异硫氰基苄基)-1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(p-scn-bn-nota)，1,4,7-三氮杂环壬烷-n-戊二酸-n',n"-二乙酸(nodaga)或1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4-二乙酸-甲基苯基乙酸(noda-mpaa)螯合剂形成的基团；优选地，所述螯合基团选自：
3.根据权利要求1所述的多肽探针前体，其特征在于，
4.一种靶向gpc3多肽探针，其具有式ii所示的结构，
5.根据权利要求5所述的多肽探针，其特征在于，
6.一种靶向gpc3多肽探针前体的制备方法，其中，将靶向gpc3多肽修饰...
【专利技术属性】
技术研发人员：傅丽兰，唐刚华，莫纯威，
申请(专利权)人：南方医科大学南方医院，
类型：发明
国别省市：
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