一种莫奈太尔的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术涉及莫奈太尔的中间体及其制备方法，属于药物和化学技术领域。本发明专利技术提供一种莫奈太尔中间体1B的制备方法，反应如下：其中，R1选自苄基或取代苄基，取代苄基为苯环上被1

【技术实现步骤摘要】
一种莫奈太尔的中间体及其制备方法


[0001]本专利技术涉及莫奈太尔的中间体及其制备方法，属于药物和化学


技术介绍

[0002]ZOLVIX口服溶液是一种广谱驱虫药，用于治疗和控制绵羊的胃肠道线虫感染和相关疾病。
[0003]ZOLVIX的活性物质是莫奈太尔，属于氨基乙腈衍生物(AAD)类分子的驱虫药；作用于线虫特异性烟碱乙酰胆碱受体亚基Hco
‑
MPTL
‑
1。
[0004]莫奈太尔关键中间体3
‑
羟基
‑4‑
(三氟甲基)苄腈(CAS:731002
‑
50
‑
9)式4，结构式如下：
[0005][0006]现有对化合物4制备的报道如下：
[0007]1)Tetrahedron(2004),60(23),5019
‑
5024公开的路线如下，
[0008][0009]该文献报道的总收率仅4％，成本较高，不适合放大生产。
[0010]2)US20070155738A1、WO2006128184A2公开的路线如下，
[0011][0012]专利中使用了氯甲酸乙酯和三氟醋酐，工艺中会产生极性相近难分离的酯化杂质；硝化收率低，且异构体：产物＝3：1，需要的产物比例只占约20％，有效收率低。同时存在选择性差，硝化、重氮化反应较为危险、放大生产安全风险大的缺陷。
[0013]本专利技术提供一种新的莫奈太尔中间体用于制备关键中间体4进而制备莫奈太尔，避免了使用氯甲酸乙酯和三氟醋酐及酯化杂质的产生，避免了硝化和重氮化反应，使得制备莫奈太尔工艺更加容易简便；本专利技术提供的莫奈太尔新中间体及其制备方法，适合工业化生产，因此具有较好市场价值和深远的实用意义。

技术实现思路

[0014]针对以上技术背景，本专利技术公布了一种莫奈太尔中间体及其制备方法。
[0015]本专利技术第一方面提供一种莫奈太尔中间体1B的制备方法，反应如下：
[0016][0017]其中，R1选自苄基或取代苄基，
[0018]上述术语“取代苄基”是指苯环上被1
‑
4个选自下组的基团所取代的苄基：C1
‑
4烷基、C1
‑
4烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基，这些取代基在苄基的苯环上任意可能的位置。
[0019]包含如下步骤：
[0020]步骤B：式1A化合物在酰化试剂、胺化试剂作用下得到式1B化合物；
[0021]优选的，所述式1A化合物与酰化试剂与胺化试剂的摩尔投料比选自1：(1.05～3):(1.5～10)，优选1：(1.8～2.5):(3～8)；
[0022]优选的，其中，所述酰化试剂选自草酰氯、亚硫酰氯、三氯氧磷中任意一种；
[0023]优选的，所述胺化试剂选自氨水、氨气、氨的有机溶液、或其任意组合；
[0024]优选的，所述氨的有机溶液优选为氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的异丙醇溶液或氨的二氧六环溶液；
[0025]优选的，通式1A的化合物在氨水和/或氨的有机溶液的条件下进行氨解反应，得到通式1B的化合物；更优选的，通式1A的化合物在氨水和/或氨的甲醇溶液的条件下进行氨解反应，得到通式1B的化合物；
[0026]优选的，所述步骤B的反应的温度可为0～40℃，优选0℃至30℃；
[0027]优选的，所述步骤B的反应时间为0.5～12小时，优选为1～5小时；
[0028]优选的，所述步骤B的反应溶剂选自二氯甲烷(DCM)、N,N
‑
二甲基乙酰胺(DMF)、甲苯、THF、乙醚、水中的一种或多种。
[0029]本专利技术第二方面提供一种所述式1A化合物的制备方法，反应如下：
[0030][0031]其中，R1选自苄基或取代苄基，
[0032]上述术语“取代苄基”是指苯环上被1
‑
4个选自下组的基团所取代的苄基：C1
‑
4烷基、C1
‑
4烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基，这些取代基在苄基的苯环上任意可能的位置；
[0033]R3选自OH、F、Cl、Br、I中任意一种；
[0034]包含如下步骤：
[0035]步骤A：式2化合物与R1OH或R1X在碱的作用下得到式1A化合物；
[0036]其中，X选自Br、Cl中任意一种，
[0037]优选的，所述式2化合物与R1OH或R1X的摩尔投料比选自1：(1～5)，优选1：(1.2～2)；
[0038]优选的，所述碱选自叔丁醇钾、钠氢、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠中的一种或多种，优选叔丁醇钾、钠氢、氢氧化钠；
[0039]优选的，步骤A的反应溶剂选自DMSO、N,N
‑
二甲基乙酰胺(DMF)、N,N
‑
二甲基乙酰胺(DMA)、二氯甲烷(DCM)、THF中的一种或多种；
[0040]优选的，步骤A的后处理方法包含使用酸(例如浓盐酸)调节pH 1
‑
3，过滤，得到化合物1A。
[0041]本专利技术提供的后处理方法，无需再经过重结晶，加入使用酸(例如浓盐酸)调节pH 1
‑
3即析出大量白色固体，抽滤得到产品，摩尔收率在90％以上，产品HPLC纯度高达99％以上。
[0042]本专利技术第三方面提供一种化合物4的制备方法，反应如下：
[0043][0044]其中，R1选自苄基或取代苄基，
[0045]上述术语“取代苄基”是指苯环上被1
‑
4个选自下组的基团所取代的苄基：C1
‑
4烷基、C1
‑
4烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基，这些取代基在苄基的苯环上任意可能的位置；
[0046]R3选自OH、F、Cl、Br、I中任意一种；
[0047]包含如下步骤：
[0048]步骤A：式2化合物与R1OH或R1X在碱的作用下得到式1A化合物；
[0049]步骤B:式1A化合物在酰化试剂、胺化试剂作用下得到式1B化合物；
[0050]步骤C:式1B在还原剂、氢供体作用下得到化合物3，
[0051]步骤D：化合物3在脱水剂作用下得到化合物4。
[0052]本专利技术优选技术方案，步骤A全部引用本专利技术说明书第二方面中一种所述步骤B的式1A化合物的制备方法全部技术方案；
[0053]本专利技术优选技术方案，步骤B全部引用本专利技术说明书第一方面中一种莫奈太尔中间体1B的制备方法全部技术方案；
[0054]优选的，所述步骤C所述还原剂选自Pd/C、氢氧化钯、铂碳或雷尼镍的一种或其任意组合；
[0055]优选的，所述步骤C所述氢供体选自氢气、甲酸胺任意一种；
[0056]优选的，所述步骤C所述溶剂选自THF、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物4的制备方法，反应如下：其中，R1选自苄基或取代苄基，取代苄基为苯环上被1
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4个选自下组的基团任意取代的苄基：C1
‑
4烷基、C1
‑
4烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基；R3选自OH、F、Cl、Br、I中任意一种；包含如下步骤：步骤A：式2化合物与R1OH或R1X在碱的作用下得到式1A化合物；步骤B：式1A化合物在酰化试剂、胺化试剂作用下得到式1B化合物；步骤C：式1B在还原剂、氢供体下得到化合物3，步骤D：化合物3在脱水剂作用下得到化合物4。2.一种莫奈太尔中间体1B的制备方法，反应如下：其中，R1选自苄基或取代苄基，取代苄基为苯环上被1
‑
4个选自下组的基团任意取代的苄基：C1
‑
4烷基、C1
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4烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基；包含如下步骤：步骤B：式1A化合物在酰化试剂、胺化试剂作用下得到式1B化合物。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述式1A化合物与酰化试剂与胺化试剂的摩尔投料比选自1：(1.05～3)：(1.5～10)，优选1：(1.8～2.5)：(3～8)；和/或，优选的，所述酰化试剂选自草酰氯、亚硫酰氯、三氯氧磷中任意一种；和/或，优选的，所述胺化试剂选自氨水、氨气、氨的有机溶液、或其任意组合；和/或，优选的，所述氨的有机溶液优选为氨的甲醇溶液、氨的乙醇溶液、氨的异丙醇溶液或氨的二氧六环溶液。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：式1A的化合物在氨水和/或氨的有机溶液的条件下进行氨解反应，得到通式1B的化合物；更优选的，通式1A的化合物在氨水和/或氨的甲醇溶液的条件下进行氨解反应，得到通式1B的化合物。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤B的反应的温度可为0～
40℃，优选0℃至30℃；和/或，优选的，所述步骤B的反应时间为0.5～12小时，优选为1～5小时；和/或，优选的，所述步骤B的反应溶剂选自二氯甲烷(DCM)、N,N
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二甲基乙酰胺(DMF)、甲苯、THF、乙醚、水中的一种或多种。6.一种式1A化合物的制备方法，反应如下：其中，R1选自苄基或取代苄基，取代苄基为苯环上被1
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4个选自下组的基团任意取代的苄基：C1
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4烷基、C1
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4烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基；R3选自OH、F、Cl、Br、I中任意一种；包含如下步骤：步骤A：式2化合物与R1OH或R1X在碱的作用下得到式1A化合物；其中，X选自Br、Cl中任意一种。7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于：所述式2化合物与R1OH或R1X的摩尔投料比选自1：(1～5)，优选1：(1.2～2)；和/...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹灵烽，孙猛，马伯军，王子坤，张宪恕，杨绍波，金飞敏，高强，郑保富，
申请(专利权)人：山东成武泽大泛科化工有限公司，
类型：发明
国别省市：