【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种化合物的制备方法，特别是涉及用于制备双环[3.1.0]己烷及其衍生物的方法。
技术介绍
1、双环[3.1.0]己烷及其衍生物，例如：双环[3.1.0]己烷-3-酮是多种药物的关键片段，常用于药物研发过程，具有广阔的市场前景，其具体结构如下式化合物iii：
2、
3、目前已公开的路线均为两步法合成：首先合成双环[3.1.0]己-3-醇，后氧化合成双[3.1.0]-3-己酮。
4、文献jmc(2023),66(3),1941-1954公开了一种合成双环[3.1.0]己-3-醇的方法，采用3-环戊烯-1-醇作为原料，在et2zn的作用下，与ch2i2进行关环。但et2zn易燃，ch2i2价格昂贵，且两步连投之后收率仅有62％，对大规模批量生产提出了很高的要求，化学反应式如下：
5、
6、目前现有文献公开的通过双环[3.1.0]己-3-醇合成双环[3.1.0]-3-己酮的方法主要分为三种：
7、第一种方法为dess-martin氧化，目前主流方法：
8、
9、该方案采用的试剂dmp氧化剂价格较为昂贵，且该步使用的溶剂量非常大，大大限制了产能。
10、第二种方法中(wo2014145095 a1，wo2017103611 a1)采用pcc，k2cr2o7等作为氧化剂。该方案后处理复杂，且会产生大量环境有害的三废。
11、第三种方法中(wo2013006738 a1)采用tpap，nmo作为氧化剂，文献未
12、综上所述，现有技术存在成本高、收率低、污染大、使用到危险试剂等问题，因此，目前需要寻找一种新的合成双环[3.1.0]-3-己酮的方法。
技术实现思路
1、本专利技术要解决的技术问题是涉及一种双环[3.1.0]己烷及其衍生物的制备方法。该路线成本低、收率高、反应时间短，无需使用到危险试剂，可满足工业化放大生产。
2、本专利技术第一方面提供了一种化合物ii的制备方法，合成路线如下：
3、
4、包含如下步骤：
5、步骤1：在钴盐催化剂、锌和催化量的碘存在下，化合物i与二卤代甲烷进行环化反应得到化合物ii；
6、其中，
7、r2选自op1或-coop2，其中p1为h、任意取代烷基、羟基保护基；p2为h、c1-c6烷基、c6-c10芳基、c6-c10芳基-c1-c6烷基、c3-c8环烷基、c3-c8环烷基-c1-c6-烷基、杂环基或杂环基-c1-c6烷基，其中每一芳基或杂环基的环上可任选取代选自以下的取代基：卤素(例如f、cl、br或i)、c1-c7烷基、被f、cl、br或i卤素取代的c1-c7烷基、c1-c7烷氧基、被f、cl、br或i卤素取代的c1-c7烷氧基和c1-c7烷氧基-c1-c7烷基；例如p2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、叔戊基、特戊基、苯基或苄基；
8、所述羟基保护基选自苄基、取代苄基、-cor3中的一种，其中，所述r3选自含有c1-c5烷基、含有c1-c5取代烷基、苯基、取代苯基中的一种；例如羟基保护基选自苄基，对甲氧基苄基，对硝基苄基，乙酰基、苯甲酰基、甲酰基、苄氧羰基、三氟乙酰基、氯代乙酰基中的一种。在一些具体实施方案中，所述羟基保护基为苄基、乙酰基中的一种；
9、x2选自c或n：
10、当x2为c原子时，r1为h、卤素、c1-c6烷基或烷氧基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基，烷氧基可为甲氧基、乙氧基；
11、当x2为n原子时，r1任选自氨基保护基，例如苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、9-芴甲氧羰基、对甲苯磺酰基、甲磺酰基、乙酰基或苯甲酰基，优选自叔丁氧羰基；
12、所述化合物i和化合物ii可以是外消旋体或其任意异构体形式；例如：
13、
14、其中，步骤1所述钴盐催化剂如式iv所示，结构如下：
15、
16、其中，r选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基；
17、x选自卤素，例如cl、br或i；
18、所述钴盐催化剂制备方法可参考专利cn114671798b中催化剂的制备实施例。
19、优选的，所述步骤1环化反应中所用溶剂选自醚类溶剂、醇类溶剂、卤代烷烃、芳香烷烃、烷烃或取代烷烃类溶剂一种或其任意组合；优选乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、正庚烷、1，2-二甲氧基乙烷；更优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷。
20、优选的，步骤1所述二卤代甲烷中的卤代各自独立地选自f、cl、br或i。
21、优选的，步骤1所述式i化合物和钴盐催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.1)，优选1：(0.02-0.08)，更优选1：(0.02-0.05)。
22、优选的，步骤1所述式i化合物和二卤代甲烷的摩尔比为1：(1-3)；优选1：(1-2)。
23、优选的，步骤1所述式i化合物和锌的摩尔比为1：(1-5)；优选1：(1.5-4)。
24、优选的，步骤1所述式i化合物和碘的摩尔比为1:(0.01-0.2)；优选1:(0.01-0.1)；更优选1:(0.01-0.05)。
25、优选的，步骤1所述环化反应的反应温度为10-40℃，优选反应温度为15-35℃。
26、优选的，步骤1所述环化反应的反应时间为0.5-5小时，优选反应时间为1-5小时。
27、在本申请的一些实施方式中，将钴盐催化剂、所述所用溶剂、锌粉、碘单质搅拌得到反应液，再将式i化合物一次性加入反应液，最后滴加所需的二卤代甲烷，二卤代甲烷可选择性地使用有机溶剂稀释。
28、在本申请的一些实施方式中，步骤1反应完成后，选择性地，反应液直接过滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤液浓缩干得到粗品，用0-30％的正己烷/乙酸乙酯进行硅胶柱层析纯化得到产品。
29、本专利技术第二方面提供了一种化合物iii的制备方法，合成路线如下：
30、
31、其中，r1、x2取代基定义同上述第一方面所述。
32、具体步骤如下:
33、步骤1：在钴盐催化剂、锌和催化量的碘存在下，化合物i-1与二卤代甲烷进行环化反应得到化合物ii-1；
34、步骤2：将化合物ii-1在氧化剂、碱和助催化剂的作用下进行氧化反应得到化合物iii。
35、优选的，步骤1中化合物i-1全部引用本专利技术说明书第一方面中一种化合物ii的制备方法全部技术方案。
36、优选的，步骤2所述氧化剂为tempo、次氯酸钠的组合。
37、优选的，步骤2所述助催化剂为溴代碱金属或碘代碱金属，所述碱金本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物II的制备方法，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，P2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、叔戊基、特戊基、苯基或苄基；
3.一种化合物III的制备方法，合成路线如下：
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述钴盐催化剂如式IV所示，结构如下：
5.根据权利要求1或3的制备方法，其特征在于，所述化合物I或化合物I-1与二卤代甲烷进行环化反应中：式I化合物或化合物I-1和钴盐催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.1)，优选1：
6.根据权利要求1或3的制备方法，其特征在于，所述化合物I或化合物I-1与二卤代甲烷进行环化反应中所用溶剂选自醚类溶剂、醇类溶剂、卤代烷烃、芳香烷烃、烷烃或取代烷烃类溶剂一种或其任意组合；优选乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氧六环、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、正庚烷、1，2-二甲氧基乙烷；更优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、1，2-二甲氧基乙烷。
7.根据权
8.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，所述步骤2：所述步骤2中氧化剂为TEMPO、次氯酸钠的组合；
9.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，步骤2所述助催化剂为溴代碱金属或碘代碱金属，所述碱金属选自K、Na，助催化剂优选为溴化钾。
10.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，所述步骤2：所述将化合物II-1在氧化剂、碱和助催化剂的作用下进行氧化反应中，满足以下条件中的一种或多种：
...【技术特征摘要】
1.一种化合物ii的制备方法，合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，p2选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、叔戊基、特戊基、苯基或苄基；
3.一种化合物iii的制备方法，合成路线如下：
4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，步骤1所述钴盐催化剂如式iv所示，结构如下：
5.根据权利要求1或3的制备方法，其特征在于，所述化合物i或化合物i-1与二卤代甲烷进行环化反应中：式i化合物或化合物i-1和钴盐催化剂的摩尔比为1：(0.01-0.1)，优选1：
6.根据权利要求1或3的制备方法，其特征在于，所述化合物i或化合物i-1与二卤代甲烷进行环化反应中所用溶剂选自醚类溶剂、醇类溶剂、卤代烷烃、芳香烷烃、烷烃或取代烷烃类溶剂一种或其任意组合；优选乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘树芳，汪佳明，丁福斗，张宪恕，金飞敏，杨绍波，郑保富，高强，
申请(专利权)人：山东成武泽大泛科化工有限公司，
类型：发明
国别省市：
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